Pediatrik Farmakoloji
Pediatrik farmakoloji, bebeklerin ve çocukların organları olgunlaştıkça ilaçları nasıl işlediklerini ve bunlara nasıl yanıt verdiklerini incelemektedir. 'Çocuklar küçük yetişkinler değildir' ifadesi, bu alanın temel içgörüsünü özetlemektedir: ilaç emilimi, dağılımı, metabolizması ve eliminasyonu, neonatal dönemden ergenliğe kadar sürekli olarak değişmektedir; bu nedenle, maruziyet ve etki, yetişkin verilerinin vücut ağırlığına göre basitçe ölçeklendirilmesiyle tahmin edilememektedir. Gelişimsel farmakoloji, bu yaşa bağlı farklılıkları anlamak için kavramsal bir çerçeve sunmaktadır.
Tanım
Klinik farmakolojinin, bebeklerde ve çocuklarda ilaç emilimi, dağılımı, metabolizması ve eliminasyonunun yaşa bağlı olgunlaşmasıyla ve bu gelişimsel değişikliklerin ilaç maruziyetini ve yanıtını nasıl değiştirdiğiyle ilgilenen dalıdır.
Kapsam
Bu madde, pediatrik yaş gruplarında (yenidoğan, bebek, çocuk ve ergen) ilaç atılımını (drug disposition) şekillendiren gelişimsel fizyolojiyi kapsamaktadır. Bu kapsam, ilaç metabolize eden enzimlerin ve böbrek fonksiyonunun olgunlaşmasını, vücut kompozisyonundaki ve protein bağlanmasındaki değişiklikleri ve ilaç maruziyetini tahmin etmeye yönelik sonuçları içermektedir. Bu, gelişimsel farmakolojinin referans niteliğinde bir genel bakışıdır ve pediatrik dozaj veya tedavi talimatları sağlamamaktadır.
Temel sorular
- İlaç metabolize eden enzimler ve böbrek fonksiyonu doğumdan ergenliğe kadar nasıl olgunlaşmaktadır?
- Farklı yaşlardaki vücut kompozisyonu (su, yağ ve protein bağlanması) bir ilacın dağılım hacmini neden değiştirmektedir?
- Pediatrik maruziyet yetişkinlerden ne zaman ekstrapole edilebilir ve özel pediatrik çalışmalar ne zaman gereklidir?
- Pediatrik farmakokinetiğin oldukça değişken olduğu durumlarda terapötik ilaç takibi (therapeutic drug monitoring) hangi rolü oynamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Gelişimsel farmakoloji (ilaç işleyişinin ontogenezi)
- Pediatrik yaş sınıflandırması (yenidoğan, bebek, çocuk, ergen)
- Sitokrom P450 ve diğer enzimlerin olgunlaşması
- Yaşa bağlı renal klerens
- Vücut kompozisyonu ve dağılım hacmi
- Yenidoğanlarda plazma protein bağlanması
- Yenidoğanlarda terapötik ilaç takibi (therapeutic drug monitoring)
Mekanizmalar
Çocuklarda ilaç atılımı (drug disposition), farklı zaman çizelgelerinde olgunlaşan organ sistemleri tarafından yönetilmektedir. Kearns ve arkadaşları, erken yaşamda gastrik pH, gastrik boşalma ve bağırsak transportunun oral emilimi nasıl etkilediğini; nispeten daha büyük bir vücut suyu oranının ve daha düşük plazma protein bağlanmasının yenidoğanlarda birçok ilacın dağılım hacmini nasıl artırdığını; başlıca ilaç metabolize eden enzimlerin, bazı yolların doğumda olgunlaşmamış olması ve diğerlerinin çocukluk döneminde geçici olarak yetişkin aktivitesini aşmasıyla karakteristik ontogenetik (ontogenetic) paternleri nasıl takip ettiğini; ve glomerüler filtrasyon ile tübüler fonksiyonun yaşamın ilk haftalarından aylarına kadar nasıl hızla arttığını açıklamaktadır. Bu süreçler hızla değiştiği ve bireyler arasında farklılık gösterdiği için, dar terapötik aralıklı ilaçlar için maruziyeti tahmin etmek zor olabilmektedir; Touw ve arkadaşları, yenidoğanlarda aminoglikozid maruziyetini bireyselleştirmek için terapötik ilaç takibinin (therapeutic drug monitoring) nasıl kullanıldığını göstermektedir. Rowland ve Tozer, bu olgunlaşma değişikliklerini beklenen ilaç konsantrasyonlarına bağlayan farmakokinetik prensipleri sunmaktadır.
Klinik önem
Gelişimsel farmakoloji, pediatrik ilaç bilgilerinin eleştirel bir şekilde okunmasının temelini oluşturmaktadır; bu bilgilerin çoğu, çocukların çalışmalarda yeterince temsil edilmemesi nedeniyle yetişkinlerden ekstrapole edilmektedir. Konu, yaşa özgü verilere ve takibe neden ihtiyaç duyulduğunu açıklamakta ve kanıtların değerlendirilmesini desteklemektedir; pediatrik dozajların bir kaynağı değildir ve pediatrik klinik rehberliğin yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
Tarihsel olarak, çocuklarda kullanılan ilaçların büyük bir kısmı, özel pediatrik çalışmaların azlığı nedeniyle endikasyon dışı (off-label) veya pediatrik kullanım için ruhsatsız olarak reçete edilmiştir. Pediatrik araştırmayı zorunlu kılan veya teşvik eden düzenleyici programlar o zamandan beri kanıt tabanını genişletmiş olsa da, özellikle yenidoğanlar için boşluklar devam etmektedir.
Tarihçe
Modern pediatrik farmakoloji, kısmen yirminci yüzyıl ortalarındaki trajedilerle şekillenmiştir; kloramfenikolden kaynaklanan 'gri bebek sendromu' (gray baby syndrome) bunlardan biridir ve olgunlaşmamış metabolizmanın yetişkinler için uygun bir dozu toksik bir doza dönüştürebileceğini göstermiştir. Bu dersler, ilaç işleyişinin yaşla birlikte olgunlaştığı ve daha sonra, çocuklarda kullanılan ilaçların çocuklarda incelenmesini sağlamayı amaçlayan düzenleyici çerçevelerin tanınmasına yol açmıştır.
Tartışmalar
- Yetişkin ve daha büyük çocuk verileri, daha küçük çocuklara ve yenidoğanlara ne ölçüde ekstrapole edilebilir?
- Ekstrapolasyon, pediatrik çalışmaların yükünü azaltabilmektedir; ancak enzimlerin ve böbrek fonksiyonunun hızlı ve düzensiz olgunlaşması — özellikle yenidoğanlarda belirgin olmak üzere — yetişkin veya daha büyük çocuk maruziyetinin ne kadar güvenle uygulanabileceğinin varsayılmasını sınırlamaktadır ve uygun denge hala tartışılmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Gregory Kearns
- J. Steven Leeder
- Daniel Touw
İlgili konular
Temel eserler
- kearns-2003
- touw-2009
Sıkça sorulan sorular
- Farmakolojide çocuklar neden 'küçük yetişkinler değildir' şeklinde tanımlanmaktadır?
- Çünkü ilaçları emen, metabolize eden ve elimine eden organlar çocukluk boyunca farklı oranlarda olgunlaşmaktadır; bu nedenle, ilacın işlenmesindeki yaşa özgü farklılıklar, yetişkin dozunun bir çocuğun vücut ağırlığına basitçe ölçeklendirilmesiyle yeniden üretilememektedir.
- Çocuklarda kullanılan birçok ilaç neden endikasyon dışı (off-label) olarak etiketlenmektedir?
- Çocuklar tarihsel olarak klinik çalışmalarda yeterince temsil edilmemiştir, bu nedenle birçok ilaç için özel pediatrik çalışma bulunmamaktaydı; düzenleyici programlar o zamandan beri pediatrik araştırmaları artırmayı amaçlamış olsa da, boşluklar devam etmektedir.