Gebelik ve Laktasyonda Farmakogenomik
Gebelik ve laktasyonda farmakogenomik, ilaç yanıtındaki kalıtsal varyasyonun perinatal dönemin derin fizyolojik adaptasyonlarıyla nasıl etkileşimde bulunduğunu incelemektedir. Gebelik, ilacın emilimini, dağılımını ve özellikle metabolizmasını değiştirmektedir; zira çeşitli sitokrom P450 enzimlerinin aktivitesi gebelik boyunca belirgin şekilde değişmektedir. Ayrıca, genetik olarak farklı ikinci bir birey olan fetüs, plasenta aracılığıyla ilaca maruz kalmaktadır. Bu alan, maternal genotipin, gebeliğe bağlı enzim aktivitesi değişikliklerinin ve fetal maruziyetin ilaç yanıtını birlikte nasıl şekillendirdiğini araştırmaktadır.
Tanım
Gebelik ve laktasyonda farmakogenomik, ilaca yanıtın kalıtsal maternal (ve ilgili durumlarda fetal) belirleyicilerinin, gebelik ve laktasyonun fizyolojik adaptasyonlarıyla nasıl etkileşimde bulunarak anne ve fetüs veya emzirilen bebekteki ilaç maruziyetini ve etkisini şekillendirdiğini inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu madde, gebeliğe bağlı farmakokinetik değişiklikleri, bu değişikliklerin maternal farmakogenlerle etkileşimini ve maternal-fetal-plasental ünitenin ve anne sütüne geçişin kavramsal rolünü kapsamaktadır. Bu popülasyonda kanıtlar sınırlı olduğundan, madde konuyu dozaj veya tedavi rehberliği olarak değil, metodolojik ve kavramsal bir başlık olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- Gebeliğe bağlı enzim aktivitesi değişiklikleri, maternal farmakogenotiple nasıl etkileşerek ilaç maruziyetini değiştirmektedir?
- Maternal-fetal-plasental ünite, ilaç yanıtı için genotip-fenotip ilişkisini nasıl karmaşıklaştırmaktadır?
- İlaç ve metabolitlerin plasenta yoluyla ve anne sütüne geçişini ne yönetmektedir?
- Bu popülasyonda farmakogenomik kanıtlar neden bu kadar sınırlıdır ve bunun yorumlama açısından sonuçları nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Gebeliğe bağlı farmakokinetik değişiklik
- Sitokrom P450 aktivitesindeki gebelik değişiklikleri
- Maternal-fetal-plasental ünite
- Plasental ilaç transferi
- Anne sütüne geçiş
- Gebelikte kanıt kıtlığı
Mekanizmalar
Gebelik, artan plazma hacmi ve vücut suyu, değişen protein bağlanması, artan renal klerens ve gebeliğe bağlı hepatik ve intestinal enzim aktivitesindeki değişimler yoluyla ilaç atılımını değiştirmektedir; gebelik ilerledikçe bazı sitokrom P450 enzimleri indüklenirken diğerleri azalmaktadır. Bu fizyolojik değişiklikler, annenin germline farmakogenotipine eklenmekte, bu nedenle gözlemlenen ilaç yanıtı fenotipi hem kalıtsal enzim kapasitesini hem de gebelikle modüle edilmiş bu enzimlerin ekspresyonunu yansıtmaktadır. İlaçlar ve aktif metabolitler, plasentayı geçerek fetüse ulaşabilmekte, fetüsün kendi gelişmekte olan ve genetik olarak farklı enzim sistemleri daha sonra bunlar üzerinde etki göstermektedir. Ayrıca, lipofilik ilaçlar laktasyon sırasında anne sütüne geçebilmektedir. Birleşik etki, tek bir maternal genotipi yorumlarken gebelik evresini, plasental transferi ve doğum sonrası laktasyonel maruziyeti dikkate almayı gerektiren bir maternal-fetal sistem oluşturmaktadır.
Klinik önem
Bu konu, klinisyenlerin ve stajyerlerin, gebe ve emziren hastalarda farmakogenomik yorumlamanın neden gebeliğe bağlı fizyolojiyi ve fetüs veya bebeğin maruziyetini dikkate alması gerektiğini anlamalarına yardımcı olmaktadır. Bu, perinatal ilaç yanıtı kanıtlarının nasıl oluşturulduğunu ve değerlendirildiğini açıklayan referans-eğitim niteliğinde bir bilgidir ve bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Gebe ve emziren bireyler, farmakogen varyantlarının genel popülasyon dağılımını taşımakla birlikte, farmakolojik araştırmalarda sistematik olarak yetersiz temsil edilmektedirler; bu nedenle gebelikte doğrudan farmakogenomik kanıtlar diğer popülasyonlara kıyasla seyrektir.
Kanıt ve kılavuzlar
Gebe ve emziren bireyler genellikle klinik çalışmalardan dışlandığından, gebeliğe özgü farmakogenomik rehberlik sınırlıdır ve öneriler genellikle belgelenmiş gebeliğe bağlı enzim aktivitesi değişiklikleri dikkate alınarak gebe olmayan yetişkinlerden ekstrapole edilmektedir. PharmGKB ve konsorsiyumlar, daha geniş gen-ilaç kanıt tabanını düzenlemektedir.
Tarihçe
Gebelikte klinik farmakoloji, teratojenik risk ve sınırlı veriler nedeniyle uzun süre kaçınma ve dikkatli olmayı vurgulamıştır. Mekanistik çalışmalar, gebeliğin ilaç atılımını, enzimlere özgü metabolizma değişiklikleri de dahil olmak üzere sistematik olarak değiştirdiğini ortaya koymuştur. Farmakogenomik geliştikçe, kalıtsal varyasyonun bu gebelik değişiklikleri ve fetal ve laktasyonel maruziyet bağlamında yorumlanması gerektiği açıkça anlaşılmış ve böylece ayrı ancak kanıtları sınırlı bir alt alan tanımlanmıştır.
Tartışmalar
- Gebelik verileri sınırlı olduğunda farmakogenomik öneriler nasıl uygulanmalıdır?
- Gebe ve emziren bireyler farmakogenomik araştırmalardan büyük ölçüde dışlanmaktadır; bu nedenle, belgelenmiş gebelik enzim aktivitesi değişiklikleri göz önüne alındığında, gebe olmayan gen-ilaç önerilerinin gebeliğe nasıl ve ne ölçüde ekstrapole edileceği çözülmemiş bir kanıt ve etik sorunudur.
Öne çıkan isimler
- Gail Anderson
- Mary Relling
- William Evans
İlgili konular
Temel eserler
- anderson-2005
- evans-2003
- relling-2015
Sıkça sorulan sorular
- Gebelik, ilaç yanıtı genotipinin davranışını değiştirir mi?
- Genotipin kendisi değişmez, ancak gebelik boyunca çeşitli ilaç metabolize edici enzimlerin aktivitesi değiştiği için, aynı maternal genotip gebeliğin farklı noktalarında farklı ilaç maruziyetlerine yol açabilmektedir.
- Gebelikte farmakogenomik kanıtlar neden bu kadar sınırlıdır?
- Gebe ve emziren bireyler güvenlik nedenleriyle genellikle ilaç ve farmakogenomik çalışmalardan dışlanmaktadır; bu nedenle doğrudan kanıtlar seyrektir ve rehberlik genellikle gebe olmayan yetişkinlerden ekstrapole edilmektedir.