Pediatrik Popülasyonlarda Farmakogenomik
Pediatrik popülasyonlarda farmakogenomik, ilaç metabolize eden enzimlerdeki, taşıyıcılardaki ve ilaç hedeflerindeki kalıtsal varyasyonun çocukluk gelişiminin dinamik arka planına karşı nasıl ifade edildiğiyle ilgilenmektedir. Yenidoğandan adolesana kadar, sitokrom P450 ailesi ve konjugasyon enzimleri gibi enzimlerin aktivitesi olgunlaşma yörüngelerini takip etmektedir; bu nedenle, belirli bir genotip tarafından üretilen ilaç yanıtı fenotipi sabit olmayıp çocuğun büyümesiyle birlikte değişmektedir. Bu alan, genotip ve ontogeni (ontogeny) arasındaki bu etkileşimi incelemektedir.
Tanım
Pediatrik popülasyonlarda farmakogenomik, ilaç yanıtının kalıtsal belirleyicilerinin, bebeklik, çocukluk ve ergenlik dönemlerinde ilaç metabolize eden enzimlerin, taşıyıcıların ve hedeflerin ekspresyon ve aktivitesindeki gelişimsel değişikliklerle nasıl etkileşime girerek ilaç maruziyetini ve etkisini şekillendirdiğini inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu madde, ilaç işleme yollarının gelişimsel (ontojenik) düzenlenmesini, farklı yaşlarda genotip ile gözlemlenen fenotip arasındaki uyumsuzluğu ve çocukluk lösemisinde tiyopürinler de dahil olmak üzere uygulama kılavuzlarında ele alınan başlıca pediatrik gen-ilaç ilişkilerini kapsamaktadır. Pediatrik farmakogenomik, klinik veya dozaj rehberliği olarak değil, metodolojik ve kavramsal bir konu olarak ele alınmaktadır.
Temel sorular
- İlaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşması, bir çocuğun genotipi tarafından öngörülen fenotipi nasıl değiştirmektedir?
- Hangi gelişimsel evrelerde genotip, ilaç yanıtının baskın belirleyicisi haline gelmektedir?
- Hangi pediatrik gen-ilaç çiftleri yorumlamaya rehberlik edecek yeterli kanıta sahiptir ve hangileri yetişkinlerden ekstrapole edilmektedir?
- Ontogeni, yetişkinlerde daha stabil olan genotip-fenotip çevirisini nasıl karmaşıklaştırmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Gelişimsel farmakoloji
- Sitokrom P450 enzimlerinin ontogenisi
- Erken yaşamda genotip-fenotip uyumsuzluğu
- Olgunlaşmaya bağlı farmakokinetik
- Tiyopürin yanıtında TPMT ve NUDT15
- Yetişkin kanıtlarından ekstrapolasyon
Mekanizmalar
Çocuklarda ilaç atılımı, vücut kompozisyonundaki, organ fonksiyonundaki ve özellikle ilaç metabolize eden enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonundaki yaşa bağlı değişikliklerle şekillenmektedir. Birçok sitokrom P450 enzimi ve faz II enzimi doğumda düşük veya hiç bulunmamakta ve aylar ila yıllar içinde yetişkin aktivitesine doğru yükselmekte veya geçici olarak aşmaktadır; bazı yollar bebeklik döneminde ekspresyonda belirgin değişiklikler göstermektedir. Bu nedenle, bir farmakogenomik varyant bu gelişimsel temel üzerinden okunmaktadır: ilgili enzim henüz eksprese edilmediğinde azalmış fonksiyonlu bir alel pek önemli olmayabilir, ancak olgunlaştığında daha fazla önem kazanabilir. Tiyopürin S-metiltransferaz gibi bir enzimin aktivitesinin büyük ölçüde genetik olarak belirlendiği ve gelişimsel olarak stabil olduğu durumlarda, genotip rehberliğinde yorumlama yetişkinlerden çocuklara daha doğrudan aktarılabilir; bu nedenle tiyopürin farmakogenetiği iyi gelişmiş bir pediatrik örnektir.
Klinik önem
Bu konu, klinisyenlerin ve stajyerlerin pediatrik farmakogenomik sonuçların çocuğun gelişimsel evresiyle birlikte neden yorumlandığını ve yetişkin gen-ilaç kanıtlarının çocuklara her zaman değişmeden neden uygulanamayacağını anlamalarına yardımcı olmaktadır. Bu, referans-eğitim niteliğindedir: pediatrik ilaç yanıtı kanıtlarının nasıl üretildiğini ve nasıl akıl yürütüldüğünü açıklamakta olup, bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Çocuklardaki farmakogen alel frekansları, kaynak popülasyonlarınınkini yansıtmaktadır, ancak bir varyantın klinik tezahürü gelişimsel evreye bağlıdır; pediatrik farmakogenomik kanıtlar, çocukluk çağı akut lenfoblastik lösemisi ve tiyopürin tedavisi en çok çalışılanlar arasında olmak üzere, birkaç terapötik alanda yoğunlaşmıştır.
Kanıt ve kılavuzlar
Bazı gen-ilaç çiftleri için uygulama rehberliği, özellikle TPMT ve NUDT15 genotipi ile ilişkili tiyopürin dozajı olmak üzere, pediatrik verilerle desteklenmektedir. Diğer birçok ilaç için ise, özel pediatrik farmakogenomik çalışmalar sınırlı olduğundan, pediatrik öneriler yetişkin çalışmalarından ekstrapole edilmektedir. PharmGKB ve uygulama konsorsiyumları, temel kanıtları derlemektedir.
Tarihçe
Pediatrik ilaç tedavisi uzun süre yetişkin dozlarının vücut ağırlığına göre ölçeklendirilmesi şeklinde tanımlanmıştır, ancak gelişimsel farmakoloji, ilaç işleme yollarının olgunlaşmasının doğrusal olmadığını ve yolağa özgü olduğunu ortaya koymuştur. Germline farmakogenomik varyasyon karakterize edildikçe, alan genotip ve ontogeninin çocuklarda yanıtı birlikte belirlediğini kabul etmiştir ve çocukluk lösemisinde tiyopürin farmakogenetiği erken bir translasyonel başarı haline gelmiştir.
Tartışmalar
- Yetişkin farmakogenomik önerileri çocuklara ekstrapole edilebilir mi?
- Enzim ekspresyonu yaşla birlikte olgunlaştığından, bir varyantın ilaç yanıtı üzerindeki etkisi yetişkinler ve küçük çocuklar arasında farklılık gösterebilmektedir. Bu nedenle, yetişkin gen-ilaç rehberliğinin pediatrik yaş aralıklarında ne ölçüde uygulanabileceği belirsizliğini korumakta ve ilgili yolun gelişimsel stabilitesine bağlı olmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Gregory Kearns
- J. Steven Leeder
- Mary Relling
- William Evans
İlgili konular
Temel eserler
- kearns-2003
- evans-2003
- relling-2015
Sıkça sorulan sorular
- Bir çocuğun ilaç yanıtı genotipi, yetişkinlerdeki aynı genotipten neden farklı bir fenotip öngörebilmektedir?
- Birçok ilaç metabolize eden enzim doğumdan sonra kademeli olarak olgunlaştığı için, bir varyantın fonksiyonel sonucu, ilgili enzimin çocuğun gelişimsel evresinde ne kadar eksprese edildiğine bağlıdır.
- En köklü pediatrik farmakogenomik örnek hangisidir?
- Çocukluk lösemisinde tiyopürin tedavisi, TPMT ve NUDT15 genotipinin toksisite riskiyle ilişkili olduğu durumlarda, uygulama rehberliğindeki en gelişmiş pediatrik gen-ilaç ilişkileri arasında yer almaktadır.