Onkolojide Farmakogenomik
Onkolojide farmakogenomik, ilaç yanıtını iki genomun şekillendirmesi nedeniyle ayırt edicidir: antikanser ilaçların metabolize edilme şeklini ve konak dokuların bunları nasıl tolere ettiğini yöneten hastanın kalıtsal (germline) genomu ve bir ilacın hedefine etki edip etmediğini ve direncin ortaya çıkıp çıkmadığını etkileyen tümörün edinilmiş (somatik) genomu. Tiyopürin S-metiltransferaz, NUDT15 ve dihidropirimidin dehidrogenaz gibi enzimlerdeki germline varyasyon, yaygın kemoterapilerden kaynaklanan ciddi toksisite riskiyle ilişkilendirilmektedir ve bu durum, farmakogenomiğin en çok uygulamaya aktarılan alanlarından biri haline gelmesini sağlamaktadır.
Tanım
Onkolojide farmakogenomik, kalıtsal (germline) ve tümör tarafından edinilmiş (somatik) genetik varyasyonun, antikanser tedavinin etkinliğini, direncini ve toksisitesini birlikte nasıl belirlediğini inceleyen bir alandır.
Kapsam
Bu madde, kanser ilacı yanıtında germline ve somatik varyasyonun ikili rolünü, kemoterapi toksisitesini etkileyen başlıca germline gen-ilaç ilişkilerini (tiyopürinler, floropirimidinler ve tamoksifen aktivasyonu) ve konak toksisitesini tahmin etme ile tümör yanıtını tahmin etme arasındaki kavramsal ayrımı kapsamaktadır. Onkoloji farmakogenomiğini kavramsal bir konu olarak ele almakta olup, dozaj veya tedavi rehberliği kaynağı değildir.
Temel sorular
- Germline ve somatik varyasyon, kanser ilacı yanıtı hakkında ne öngördükleri açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Hangi germline varyantlar ciddi kemoterapi toksisitesiyle ilişkilidir ve hangi enzimler aracılığıyla?
- Tümör genotipi, etkinliği ve direncin ortaya çıkışını nasıl şekillendirmektedir?
- Onkoloji neden klinik farmakogenomiğin en çok uygulamaya aktarılan alanları arasındadır?
Anahtar kavramlar
- Germline ve somatik varyasyon
- Tiyopürin toksisitesinde TPMT ve NUDT15
- Floropirimidin toksisitesinde DPYD
- CYP2D6 ve tamoksifen aktivasyonu
- Konak toksisitesi ve tümör yanıtı
- Edinilmiş ilaç direnci
Mekanizmalar
Onkolojide antikanser ilaç yanıtı, farklı yollarla etki eden iki genom tarafından belirlenmektedir. Germline genom, sitotoksik ve hedefe yönelik ilaçları aktive eden, inaktive eden ve elimine eden enzimleri kontrol etmektedir; bu nedenle, kalıtsal olarak işlevi azalmış varyantlar, bir ilacın veya aktif metabolitlerinin toksik birikimine neden olabilmektedir: düşük tiyopürin S-metiltransferaz veya NUDT15 aktivitesi, tiyopürinlerden miyelosupresyon riskini artırmakta, azalmış dihidropirimidin dehidrogenaz aktivitesi, floropirimidinlerden ciddi toksisite riskini yükseltmekte ve CYP2D6 aktivitesi, tamoksifenin aktif metabolitine dönüşümünü yönetmektedir. Buna karşılık, tümörün somatik genomu, bir ilacın moleküler hedefinin mevcut ve aktif olup olmadığını ve tedavi sırasında direnç kazandıran değişikliklerin ortaya çıkıp çıkmadığını belirlemektedir. Bu nedenle, konak toksisitesini tahmin etmek esas olarak germline genotiplemeye dayanırken, etkinlik ve direnci tahmin etmek genellikle tümör (somatik) profillemeye bağlıdır; kanser tedavisindeki yanıtı anlamak için her iki katmanın da dikkate alınması gerekmektedir.
Klinik önem
Bu konu, klinisyenlerin ve stajyerlerin, onkolojinin toksisite riski için germline testini etkinlik için tümör profillemesinden neden ayırdığını ve farmakogenomikte neden birçok germline gen-ilaç çiftinin en uygulanabilir olanlar arasında yer aldığını anlamalarına yardımcı olmaktadır. Kanser ilacı yanıtı kanıtlarının nasıl muhakeme edildiğini açıklayan referans-eğitim niteliğinde olup, bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Kemoterapi toksisitesiyle ilgili germline farmakogen varyantları, atalara ait popülasyonlar arasında sıklık açısından farklılık göstermektedir; bu nedenle tiyopürinler ve floropirimidinler için kılavuzlar popülasyona özgü alel dağılımlarını dikkate almaktadır; etkinlikle ilgili somatik değişiklikler ise tümör tipine ve bireysel tümöre göre değişmektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Onkoloji, en iyi desteklenen klinik farmakogenomik önerilerden bazılarını içermektedir: uygulama kılavuzları, TPMT ve NUDT15 genotipi ile ilişkili tiyopürin dozajını, DPYD genotipi ile ilişkili floropirimidin dozajını ve CYP2D6'nın tamoksifen üzerindeki etkisini ele almaktadır. Bunlar PharmGKB tarafından derlenmekte ve CPIC gibi uygulama konsorsiyumları tarafından uygulamaya aktarılmaktadır.
Tarihçe
Onkoloji, sitotoksik ilaçların dar terapötik pencerelere ve ciddi dozu sınırlayıcı toksisitelere sahip olması nedeniyle klinik farmakogenomik için erken ve verimli bir ortam olmuştur; bu nedenle metabolizmalarındaki kalıtsal farklılıklar gözle görülür klinik sonuçlara yol açmıştır. Tiyopürin S-metiltransferaz eksikliğinin ve daha sonra NUDT15 ve dihidropirimidin dehidrogenaz varyantlarının tanınması, belirli genotipleri toksisite riskiyle ilişkilendirirken, tümör genom profillemesinin yükselişi, günümüzde kanser tedavisinin büyük bir kısmını tanımlayan somatik boyutu eklemiştir.
Tartışmalar
- Germline toksisite tahmini ve somatik etkinlik tahmini
- Kanser farmakogenomiği, konak toksisitesini öngörmek için germline testi ve etkinlik ile direnci tahmin etmek için tümör profillemesi olmak üzere iki farklı kullanımı kapsamaktadır ve bunların bakımda kavramsal ve operasyonel olarak nasıl entegre edileceği devam eden bir tartışma konusudur.
Öne çıkan isimler
- Mary Relling
- William Evans
- Matthias Schwab
- Matthew Goetz
- Teri Klein
İlgili konular
Temel eserler
- relling-2015
- evans-2003
- relling-2019
Sıkça sorulan sorular
- Onkoloji farmakogenomiği neden iki genomu içermektedir?
- Hastanın kalıtsal (germline) genomu, antikanser ilaçların nasıl metabolize edildiğini ve tolere edildiğini belirlerken, tümörün edinilmiş (somatik) genomu bir ilacın işe yarayıp yaramadığını ve direncin gelişip gelişmediğini belirlemektedir; bu nedenle her ikisi de yanıtı şekillendirmektedir.
- Hangi germline genler kemoterapi toksisitesiyle ilişkilidir?
- TPMT ve NUDT15'teki varyantlar tiyopürin toksisitesiyle, DPYD floropirimidin toksisitesiyle ilişkilidir ve CYP2D6 aktivitesi tamoksifenin aktivasyonunu etkilemektedir; bu da bunları onkolojideki en yerleşik germline gen-ilaç ilişkileri arasına sokmaktadır.