T Hücre Gelişimi, Aktivasyonu ve MHC Kısıtlaması
T lenfositleri timusta gelişmekte olup, burada progenitörler T hücre reseptör genlerini yeniden düzenleyerek faydalı özgüllükleri koruyan ve tehlikeli oto-reaktif olanları ortadan kaldıran sıkı bir seçilim sürecinden geçmektedir. Olgun T hücreleri, antijeni yalnızca majör histokompatibilite kompleksi (MHC) molekülleri tarafından sunulan peptitler olarak tanımaktadır — bu durum MHC kısıtlaması fenomeni olarak bilinir — ve bu tanıma, antijen sunan hücrelerden gelen ko-stimülatör sinyallerle birlikte olduğunda aktive olmaktadırlar.
Tanım
T hücre gelişimi, lenfoid progenitörlerin T hücre reseptör gen yeniden düzenlenmesi ve seçilimi yoluyla olgun CD4 ve CD8 T hücrelerine timik farklılaşması olarak tanımlanmaktadır; MHC kısıtlaması, T hücre reseptörünün bir oto-MHC molekülüne bağlı antijenik peptidi tanıması gerekliliğidir; ve aktivasyon, antijen tanıma ile ko-stimülasyonun naif bir T hücresini çoğalmaya ve farklılaşmaya yönlendirdiği süreçtir.
Kapsam
Bu konu, timik T hücre gelişimini, pozitif ve negatif seçilimi, MHC kısıtlamasının temelini ve ko-stimülasyon gereksinimi de dahil olmak üzere T hücre aktivasyonunun sinyal mantığını kapsamaktadır. Adaptif immünite içinde mekanistik bir referans girişi olup, tanı veya tedaviyi ele almamaktadır.
Temel sorular
- Timus, hem faydalı hem de oto-toleran bir T hücre repertuvarını nasıl şekillendirir?
- Pozitif seçilimi negatif seçilimden ayıran nedir?
- T hücreleri antijeni neden yalnızca MHC molekülleri bağlamında tanır?
- Naif bir T hücresini aktive etmek için hangi sinyaller gereklidir ve ko-stimülasyon neden zorunludur?
Anahtar kavramlar
- Timik pozitif seçilim
- Timik negatif seçilim (klonal delesyon)
- Çift pozitif ve tek pozitif timositler
- CD4 ve CD8 soyuna bağlılık
- MHC sınıf I ve sınıf II kısıtlaması
- T hücre reseptör sinyalizasyonu
- Ko-stimülasyon (sinyal 2) ve iki sinyal modeli
- Merkezi tolerans
Temel kuramlar
- MHC kısıtlaması
- T hücre antijen tanınması, Zinkernagel ve Doherty tarafından gösterildiği gibi, oto-MHC molekülleri tarafından sunulan peptitle sınırlıdır; bu durum, T hücre reseptörünün peptit ve MHC'yi birlikte tanımasının nedenini açıklamaktadır.
Mekanizmalar
Kemik iliği kaynaklı progenitörler timusa girerek T hücre reseptör genlerini yeniden düzenler ve hem CD4 hem de CD8 eksprese eden çift pozitif timositler oluşturur. Pozitif seçilim, reseptörleri oto-MHC'ye uygun afinite ile bağlanan timositleri koruyarak MHC kısıtlamasını sağlamakta ve CD4 (MHC sınıf II kısıtlı) veya CD8 (MHC sınıf I kısıtlı) soyuna bağlılığı yönlendirmektedir; negatif seçilim ise reseptörleri oto-peptit-MHC'ye çok güçlü bağlanan timositleri silerek merkezi toleransı pekiştirmektedir [klein-2014]. Olgun naif T hücreleri dolaşımda bulunmakta ve antijen sunan hücreler üzerindeki peptit-MHC'yi T hücre reseptörü aracılığıyla tanımaktadır; verimli aktivasyon, ikinci bir ko-stimülatör sinyal (örneğin CD28 aracılığıyla) gerektirmekte olup, sitokinler farklılaşmayı şekillendiren üçüncü bir sinyal sağlamaktadır. Ko-stimülasyon olmadan, antijen tanıma tam bir yanıt yerine anergy (yanıtsızlık) üretme eğilimindedir [smith-garvin-2009][janeway-textbook].
Klinik önem
Bu mekanizmalar, transplant reddi, T hücre immün yetmezlikleri, bazı otoimmün hastalıklar ve ko-stimülasyonu veya T hücre sinyalizasyonunu hedefleyen tedavilerin gerekçesini oluşturmaktadır. İçerik, kavramsal referans ve eğitim amaçlı sunulmuş olup, bireysel tanı veya tedavi için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
T hücrelerinin antijeni yalnızca oto-MHC ile birlikte tanıdığı gerçeği, 1974 yılında Zinkernagel ve Doherty tarafından ortaya konmuş ve 1996 yılında Nobel Ödülü ile tanınmıştır. Timik seçilim üzerine yapılan sonraki çalışmalar, pozitif ve negatif seçilimin birlikte nasıl oto-kısıtlı, oto-toleran bir repertuvar oluşturduğunu açıklığa kavuşturmuş; iki sinyal modeli ise T hücre aktivasyonunda ko-stimülasyon gereksinimini resmileştirmiştir [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014].
Tartışmalar
- Pozitif seçilimi negatif seçilimden ayıran afinite eşiği nedir?
- Seçilim sonucu, timik gelişim sırasında T hücre reseptör sinyalizasyonunun gücüne ve kalitesine bağlıdır, ancak seçici ve silici sinyaller arasındaki kesin nicel sınır aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Rolf Zinkernagel
- Peter Doherty
- Harald von Boehmer
- Kristin Hogquist
- Ludger Klein
İlgili konular
Temel eserler
- zinkernagel-doherty-1974
- klein-2014
- smith-garvin-2009
Sıkça sorulan sorular
- MHC kısıtlaması ne anlama gelmektedir?
- Bu, bir T hücresinin reseptörünün yabancı bir peptidi yalnızca o peptidin vücudun kendi MHC molekülleri tarafından sunulduğunda tanıdığı anlamına gelmektedir; böylece reseptör, peptit ve oto-MHC'yi etkili bir şekilde birlikte tanımaktadır.
- T hücre aktivasyonu neden iki sinyale ihtiyaç duyar?
- Peptit-MHC'nin tanınması özgüllük sağlamaktadır (birinci sinyal), ancak tam aktivasyon için bir ko-stimülatör sinyal (ikinci sinyal) de gereklidir; ko-stimülasyon olmadan antijen tanıma, T hücresini inaktive etme eğilimindedir ve oto-antijenlere karşı uygunsuz yanıtları önlemeye yardımcı olmaktadır.