Benzodiazepin Olmayan Sedatif-Hipnotikler (Z-ilaçları, Barbitüratlar)
Bu konu, GABA-A sistemi üzerinde etki gösteren ancak benzodiazepin olmayan sedatif-hipnotik ilaçları ele almaktadır: alfa1 içeren reseptörlere öncelikli olarak bağlanarak benzodiazepin bölgesinde etki gösteren 'Z-ilaçları' (zolpidem, zaleplon, zopiklon, eszopiklon) ve farklı bir bölgede etki göstererek kanal açılmasını uzatan eski barbitüratlar. Bu iki ilaç grubu, GABAerjik sedasyona yönelik zıt yaklaşımları ve oldukça farklı güvenlik marjlarını ortaya koymaktadır.
Tanım
Benzodiazepin olmayan sedatif-hipnotikler, benzodiazepinlerden yapısal olarak farklı olan GABA-A-aktif ilaçlardır: Z-ilaçları, uykuyu teşvik etmek amacıyla benzodiazepin bölgesinde (genellikle alfa1 seçiciliği ile) etki gösteren kimyasal olarak çeşitli ajanlardır; barbitüratlar ise reseptör üzerinde ayrı bir bölgeye bağlanarak klorür kanalı açılma süresini uzatmaktadır.
Kapsam
Bu madde, Z-ilaçları ve barbitüratların moleküler hedeflerini, seçiciliğini ve farmakolojik özelliklerini benzodiazepin prototipi ile karşılaştırmaktadır. Z-ilaçlarının neden hipnotik olarak konumlandırıldığını ve barbitüratların neden dar bir terapötik aralığa sahip olduğunu açıklamaktadır. Bu, mekanistik ve sınıflandırıcı bir referanstır ve dozaj veya klinik öneriler içermemektedir.
Anahtar kavramlar
- Z-ilaçları (zolpidem, zaleplon, zopiklon, eszopiklon)
- Alfa1 (omega1) benzodiazepin bölgesi reseptörlerine öncelikli bağlanma
- Barbitüratlar ve farklı barbitürat bölgesi
- Sıklık artırıcı (benzodiazepin benzeri) ve süre uzatıcı (barbitürat) modülasyon
- Yüksek konsantrasyonda barbitüratlar tarafından doğrudan kanal aktivasyonu
- Barbitüratların dar terapötik indeksi
- Hipnotikler için bir tasarım stratejisi olarak seçicilik
Mekanizmalar
Z-ilaçları yapısal olarak benzodiazepin olmamakla birlikte, GABA-A reseptörünün benzodiazepin bağlanma bölgesinde, sıklıkla sedatif-hipnotik etkilerle ilişkili olan alfa1-alt birimi içeren (tarihsel olarak 'omega1') reseptörlere öncelikli olarak bağlanarak etki göstermektedir; benzodiazepinler gibi, GABA ile kapılı klorür kanalı açılma sıklığını artırmaktadırlar (Lloyd ve ark., 1988; Sanger ve ark., 1996). Barbitüratlar aynı reseptör üzerinde ayrı bir bölgede etki göstererek kanal açılma süresini uzatmaktadır; yüksek konsantrasyonlarda ise GABA'dan bağımsız olarak kanalı doğrudan açabilmektedirler (Olsen & Sieghart, 2009; Sigel & Steinmann, 2012). Yüksek maruziyetteki bu GABA'dan bağımsız etki, benzodiazepinler ve Z-ilaçlarını karakterize eden GABA bağımlı tavan etkisinin aksine, barbitüratların dik doz-etki ilişkisinin ve dar güvenlik marjının temelini oluşturmaktadır.
Klinik önem
Bu ajanlar, seçiciliğin ve etki mekanizmasının bir sedatif-hipnotik profilini nasıl şekillendirdiğine dair referans örnekleridir: Z-ilaçları, diğer GABAerjik etkilerden ziyade hipnotik etkiyi desteklemek üzere geliştirilmiştir; barbitüratlar ise GABA'dan bağımsız kanal aktivasyonunun güvenlik maliyetini göstermektedir. Bu mekanizmaları anlamak, insomni farmakolojisi literatürünün eleştirel değerlendirmesini desteklemektedir. İçerik tanımlayıcı nitelikte olup, bireysel reçeteleme kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Z-ilaçlarının benzodiazepin bölgesindeki alfa1-öncelikli etkisi ve barbitüratların belirgin süre uzatıcı etkisi, reseptör farmakolojisi literatüründe iyi bir şekilde kanıtlanmıştır (Lloyd ve ark., 1988; Sanger ve ark., 1996; Olsen & Sieghart, 2009). Hipnotik kullanımıyla ilgili spesifik klinik kılavuz ifadeleri bu referans maddesinin kapsamı dışındadır.
Tarihçe
Barbitüratlar, yirminci yüzyılın ilk yarısında sedatif-hipnotik kullanımına hakim olmuş, ancak aşırı doz riski ve bağımlılık potansiyelleri benzodiazepinlere geçişi tetiklemiştir. 1980'lerden itibaren, kimyasal olarak farklı Z-ilaçları – zopiklon, zolpidem ve daha sonra zaleplon ile eszopiklon – alfa1 içeren reseptörlerde öncelikli olarak etki etmek üzere tasarlanmış hipnotikler olarak piyasaya sürülmüş (Lloyd ve ark., 1988; Sanger ve ark., 1996), bu da onları hipnotik eğilimli bir profile sahip benzodiazepin bölgesi agonistleri olarak konumlandırmıştır.
Öne çıkan isimler
- David J. Sanger
- Kenneth G. Lloyd
- Richard W. Olsen
- Werner Sieghart
İlgili konular
Temel eserler
- sanger-1996
- lloyd-1988
- olsen-sieghart-2009
Sıkça sorulan sorular
- Z-ilaçları benzodiazepin midir?
- Hayır. Z-ilaçları (zolpidem, zaleplon, zopiklon, eszopiklon) kimyasal olarak benzodiazepinlerden farklıdır, ancak GABA-A reseptöründeki aynı benzodiazepin bağlanma bölgesinde, sıklıkla sedasyonla ilişkili alfa1 içeren reseptörlere öncelikli olarak bağlanarak etki göstermektedirler.
- Barbitüratlar neden benzodiazepinlerden daha az güvenli kabul edilmektedir?
- Barbitüratlar kanal açılmasını uzatmakta ve yüksek konsantrasyonlarda GABA-A klorür kanalını GABA olmadan doğrudan açabilmektedir. Bu GABA'dan bağımsız etki, benzodiazepinlerde görülen kendi kendini sınırlayıcı tavan etkisini ortadan kaldırarak barbitüratlara daha dar bir terapötik marj sağlamaktadır.