Anksiyolitik ve Sedatif-Hipnotik Ajanlar
Anksiyolitik ve sedatif-hipnotik ajanlar, anksiyeteyi gidermek, sakinlik sağlamak ve uykuyu teşvik etmek için kullanılan merkezi sinir sistemi depresanlarıdır. Baskın farmakolojik sınıf, GABA-A reseptöründeki inhibitör nörotransmisyonu artırarak etki göstermektedir; bu mekanizma benzodiazepinler, daha eski barbitüratlar ve yeni non-benzodiazepin "Z-ilaçları" tarafından paylaşılmaktadır. Ayrı bir, sedatif olmayan anksiyolitik mekanizma ise 5-HT1A reseptör agonisti olan buspiron ile örneklendirilmektedir.
Tanım
Anksiyolitik ve sedatif-hipnotik ajanlar, anksiyeteyi azaltan (anksiyolitik), sakinleştirici sedasyon üreten ve daha yüksek maruziyette uykuyu teşvik eden veya sürdüren (hipnotik) heterojen bir MSS-aktif ilaç grubudur; çoğu üyesi GABA-A aracılı inhibisyonu güçlendirirken, buspiron bunun yerine bir serotonin 5-HT1A kısmi agonisti olarak etki etmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu anksiyete ve uykusuzluk için kullanılan başlıca ilaç ailelerine ve etki gösterdikleri reseptör sistemlerine yönlendirmektedir. Detaylı konuları gruplandırmaktadır: benzodiazepinler ve GABA-A modülasyonu, non-benzodiazepin sedatif-hipnotikler (Z-ilaçları ve barbitüratlar), buspiron ve 5-HT1A agonizmi, bağımlılık-tolerans-yoksunluk sorunu ve anksiyolitik ve hipnotik etkinin daha geniş mekanizmaları. Bu, farmakolojik mekanizma ve sınıflandırmanın referans-eğitim haritasıdır, bir reçeteleme veya tedavi rehberi değildir.
Alt konular
Anahtar kavramlar
- GABA-A reseptörünün başlıca moleküler hedef olması
- Klorür iletkenliğinin pozitif allosterik modülasyonu
- Doz-etki sürekliliği boyunca anksiyolitik ve sedatif-hipnotik etki
- Benzodiazepinler, Z-ilaçları ve barbitüratların GABAerjik aileler olarak sınıflandırılması
- Buspiron ve serotonerjik (5-HT1A) anksiyolizin non-GABAerjik bir yol olarak işlevi
- Tolerans, bağımlılık ve yoksunluğun sınıf sorumlulukları olarak görülmesi
- Terapötik indeks ve benzodiazepinler ile barbitüratlar arasındaki güvenlik karşıtlığı
Mekanizmalar
Bu alandaki çoğu ajan, hızlı inhibitör nörotransmisyonu sağlayan pentamerik ligand kapılı bir klorür kanalı olan GABA-A reseptöründe birleşmektedir. Benzodiazepinler ve Z-ilaçları allosterik (benzodiazepin) bir bölgeye bağlanarak GABA varlığında kanal açılma sıklığını artırırken, barbitüratlar farklı bir bölgede etki ederek kanal açılmasını uzatmaktadır; net etki, daha fazla klorür girişi, nöronal hiperpolarizasyon ve sönümlenmiş uyarılabilirliktir (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Reseptörün alt tip bileşimi etki profilini şekillendirmekte, böylece farklı alfa-alt birimi içeren reseptörler sedatif ve anksiyolitik etkilerle ilişkilendirilmektedir (Rudolph & Knoflach, 2011). Buspiron, GABAerjik güçlendirme yerine 5-HT1A reseptörlerinde kısmi agonizm yoluyla anksiyoliz üreten başlıca istisnadır (Goa & Ward, 1986).
Klinik önem
Bu ilaç sınıfları, en yaygın çalışılan MSS ajanları arasında yer almaktadır ve etki mekanizmalarının anlaşılması, anksiyete ve uykusuzluk farmakoterapisi hakkındaki kanıtların değerlendirilmesinin temelini oluşturmaktadır. Bu alan ayrıca önemli güvenlik temalarını da çerçevelemektedir: benzodiazepinlerin nispeten geniş terapötik aralığına karşılık barbitüratların dar aralığı ve solunum depresan riski ile GABAerjik sedatiflere özgü bağımlılık ve yoksunluk riski (Lader, 2011). İçerik, mekanizma ve sınıflandırmayı tanımlamaktadır ve bireysel reçeteleme veya tedavi kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Mekanistik literatür, benzodiazepinler, barbitüratlar ve Z-ilaçlarının temel farmakolojisi olarak GABA-A güçlendirmesi üzerinde birleşmekte olup, alt tipe özgü etkiler aktif bir araştırma temasıdır (Rudolph & Knoflach, 2011; Olsen & Sieghart, 2009). Anlatısal ve tarihsel derlemeler, uzun süreli benzodiazepin kullanımının iyi bilinen bağımlılık ve yoksunluk riskini belgelemektedir (Lader, 2011). Belirli klinik kılavuz önerileri bu referans alanının kapsamı dışındadır.
Tarihçe
Modern çağ, dar terapötik aralığı ve aşırı doz riski daha güvenli ajan arayışını tetikleyen barbitüratlarla yirminci yüzyılın başlarında başlamıştır. Klordiazepoksit ve diazepam, 1960'larda benzodiazepinleri tanıtmış ve bunlar anksiyete ve uykusuzluk için barbitüratların yerini büyük ölçüde almıştır; buspiron 1980'lerde sedatif olmayan, non-GABAerjik bir anksiyolitik olarak (Goa & Ward, 1986) ve non-benzodiazepin Z-ilaçları daha sonra uykusuzluk için piyasaya sürülmüştür. Bağımlılık ve yoksunluğun artan şekilde tanınması, bu ajanların nasıl görüldüğünü yeniden şekillendirmiştir (Lader, 2011).
Tartışmalar
- Benzodiazepinlerin uzun vadeli risk-fayda dengesi ne kadar elverişlidir?
- Derlemeler, anksiyete ve uykusuzluk için kısa vadeli etkinliği açıkça kabul etmekle birlikte, uzun süreli kullanımda bağımlılık, bilişsel ve yoksunluk zararlarının büyüklüğünü ve bunun rollerini ne kadar kısıtlaması gerektiğini tartışmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Werner Sieghart
- Richard W. Olsen
- Uwe Rudolph
- David J. Nutt
- Malcolm Lader
İlgili konular
- Benzodiazepinler ve GABA-A Reseptör Modülasyonu
- Benzodiazepin Olmayan Sedatif-Hipnotikler (Z-ilaçları, Barbitüratlar)
- Buspiron ve 5-HT1A Reseptör Agonizmi
- Benzodiazepin Bağımlılığı, Toleransı ve Yoksunluğu
- Anksiyolitik ve Hipnotik Etki Mekanizmaları
- Benzodiazepinler ve Sedatif-Hipnotikler
- Yoğun Bakımda Sedatif Ajanlar
Temel eserler
- olsen-sieghart-2009
- rudolph-knoflach-2011
- lader-2011
Sıkça sorulan sorular
- Anksiyolitik etkiyi sedatif-hipnotik etkiden ayıran nedir?
- Birçok GABAerjik ilaç için doz-etki sürekliliği boyunca yer almaktadırlar: daha düşük maruziyet anksiyeteyi giderme eğilimindeyken (anksiyolitik), daha yüksek maruziyet sedasyon ve uyku (hipnotik) üretmektedir. Buspiron gibi bazı ajanlar, sedatif-hipnotik profil olmaksızın anksiyolitiktir.
- Tüm anksiyolitikler GABA-A reseptörü aracılığıyla mı etki eder?
- Hayır. Benzodiazepinler, barbitüratlar ve Z-ilaçları GABA-A sinyalini artırarak etki ederken, buspiron serotonin 5-HT1A reseptörlerinde kısmi agonizm yoluyla anksiyoliz üretmektedir, bu farklı bir mekanizmadır.