Benzodiazepinler ve GABA-A Reseptör Modülasyonu
Benzodiazepinler, GABA-A reseptörünün pozitif allosterik modülatörleri olarak işlev gören sedatif-anksiyolitik ilaçlardır. Alfa ve gama alt birimlerinin ara yüzeyindeki bir bölgeye bağlanmakta ve yalnızca GABA'nın varlığında klorür kanalı açılma sıklığını artırarak beynin başlıca inhibitör sinyalini güçlendirmekte; anksiyolitik, sedatif, hipnotik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkiler üretmektedirler.
Tanım
Benzodiazepinler, allosterik bir benzodiazepin bağlanma bölgesine bağlanarak ve GABA ile kapılı klorür kanalı açılma sıklığını artırarak GABA-A reseptör fonksiyonunu güçlendiren, böylece inhibitör nörotransmisyonu potansiyelize eden bir merkezi sinir sistemi (MSS) depresanları sınıfıdır.
Kapsam
Bu konu, benzodiazepinlerin GABA-A reseptörü ile nasıl etkileşime girdiğini, etki mekanizmalarının allosterik (sıklık artırıcı) doğasını, reseptör alt birimi bileşiminin farklı davranışsal etkilerini şekillendirmedeki rolünü ve karakteristik güvenlik ve tolerans profillerinin reseptör düzeyindeki nedenlerini kapsamaktadır. Bu bir mekanistik referanstır ve dozaj veya reçeteleme rehberliği sağlamamaktadır.
Anahtar kavramlar
- Pozitif allosterik modülasyon
- Benzodiazepin bağlanma bölgesi (alfa-gama ara yüzeyi)
- Etkinin GABA bağımlılığı (doğrudan kanal kapısı açma yok)
- Klorür kanalı açılma sıklığında artış
- Alfa alt birimi alt tip seçiciliği
- Flumazenil'in benzodiazepin bağlanma bölgesi antagonisti olarak rolü
- Barbitüratlara kıyasla MSS depresyonunda tavan etkisi
Temel kuramlar
- Benzodiazepin etkilerinin alt tipe özgü aracılığı
- Genetik ve farmakolojik çalışmalar, alfa alt birimleri tarafından tanımlanan farklı GABA-A reseptör alt tiplerinin, ayrılabilir benzodiazepin etkilerine aracılık ettiğini göstermektedir - sedasyonun alfa1 içeren reseptörlerle, anksiyolizin ise alfa2/alfa3 içeren reseptörlerle ilişkili olduğu belirtilmektedir - bu da alt tipe seçici ilaç arayışının temelini oluşturmaktadır.
Mekanizmalar
GABA-A reseptörü, tipik olarak iki alfa, iki beta ve bir gama alt biriminden oluşan pentamerik, ligand kapılı bir klorür kanalıdır. Benzodiazepinler, alfa-gama alt birimi ara yüzeyine bağlanmakta ve pozitif allosterik modülatörler olarak işlev görmektedir: kanalı doğrudan kendileri açmamakta, ancak GABA bağlandığında kanal açılma sıklığını artırarak klorür akışını ve nöronal inhibisyonu güçlendirmektedir (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Bu etki endojen GABA gerektirdiğinden, benzodiazepinler merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu üzerinde kendi kendini sınırlayan ('tavan') bir etkiye sahiptir ve bu da nispeten geniş terapötik aralıklarına katkıda bulunmaktadır. Alt birim bileşimi fonksiyonel özelleşmeyi belirlemektedir: nokta mutasyonlu farelerde yapılan çalışmalar, sedatif etkinin büyük ölçüde alfa1 içeren reseptörler aracılığıyla gerçekleştiğini, anksiyolitik ve ilgili etkilerin ise alfa2/alfa3 içeren reseptörleri içerdiğini göstermiştir (Rudolph ve diğerleri, 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). Benzodiazepin bağlanma bölgesi antagonisti flumazenil bu etkileri tersine çevirmektedir.
Klinik önem
Benzodiazepinler, GABAerjik anksiyoliz ve sedasyonu anlamak için referans ajanlardır ve alt tip kavramı, istenen etkileri istenmeyen etkilerden ayırmaya yönelik süregelen çabaları şekillendirmektedir (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). Etkilerinin GABA bağımlılığı, mekanistik düzeyde, barbitüratlara kıyasla nispeten uygun aşırı doz profillerini de açıklamaktadır. Bu madde mekanizmayı tanımlamaktadır ve bireysel reçeteleme kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Benzodiazepinlerin GABA-A pozitif allosterik modülatörleri olduğuna dair mekanistik konsensüs iyi bir şekilde yerleşmiştir (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Spesifik davranışsal etkilerin alt tiplere atfedilmesi, büyük ölçüde transgenik nokta mutasyon çalışmaları (Rudolph ve diğerleri, 1999) ve sonraki derlemelere (Rudolph & Knoflach, 2011) dayanmaktadır; klinik reçeteleme önerileri bu kapsamın dışındadır.
Tarihçe
Klordiazepoksit (1960) ve diazepam (1963), benzodiazepin çağını başlatmış ve daha geniş güvenlik marjları nedeniyle anksiyete ve uykusuzluk tedavisinde barbitüratların yerini hızla almıştır. 1970'lerin sonlarında GABA-A reseptörü üzerinde spesifik bir benzodiazepin bağlanma bölgesinin tanımlanması, etkileri için moleküler bir temel sağlamış ve 1999'daki transgenik çalışmalar, belirli reseptör alt tiplerine farklı etkiler atfetmiştir (Rudolph ve diğerleri, 1999), alanı alt tipe seçici ilaç keşfi etrafında yeniden şekillendirmiştir (Rudolph & Knoflach, 2011).
Tartışmalar
- Alt tipe seçici bileşikler anksiyolizi sedasyon ve bağımlılıktan ayırabilir mi?
- Sedasyonu alfa1'e ve anksiyolizi alfa2/alfa3 reseptörlerine atfeden hayvan çalışmaları, alt tipe seçici ilaç geliştirmeyi teşvik etmiştir, ancak bunu klinik olarak faydalı, sedatif olmayan, bağımlılık yapmayan anksiyolitiklere dönüştürmek zorlu olmuştur.
Öne çıkan isimler
- Hanns Mohler
- Uwe Rudolph
- Erwin Sigel
- Werner Sieghart
- David J. Nutt
İlgili konular
Temel eserler
- rudolph-1999
- sigel-steinmann-2012
- rudolph-knoflach-2011
Sıkça sorulan sorular
- Benzodiazepinler GABA-A klorür kanalını doğrudan açar mı?
- Hayır. Onlar pozitif allosterik modülatörlerdir: GABA'nın varlığını gerektirmekte ve kanalı doğrudan kendileri açmak yerine kanal açılma sıklığını artırmaktadırlar. Bu GABA bağımlılığı, onlara merkezi sinir sistemi (MSS) depresyonu üzerinde bir tavan etkisi sağlamaktadır.
- Farklı benzodiazepinler veya dozlar neden sedasyon ile anksiyete giderimi arasında farklı etkiler üretir?
- Farklı alfa alt birimlerine sahip GABA-A reseptörleri farklı etkilere aracılık etmektedir. Çalışmalar, sedasyonu esas olarak alfa1 içeren reseptörlere ve anksiyolizi alfa2/alfa3 içeren reseptörlere bağlamaktadır; bu da alt tipe seçici bileşikler geliştirmenin temelini oluşturmaktadır.