Nitratlar ve Nitrit Bileşikleri
Organik nitratlar ve nitritler, ekzojen nitrik oksit donörleri olarak işlev gören vazodilatör ilaçlardır. Vasküler dokuda biyolojik aktivasyon sonrası nitrik oksit salgılamaktadırlar; bu da çözünür guanilat siklazı uyararak siklik GMP'yi artırmakta ve vasküler düz kası gevşetmektedir — genellikle olağan maruziyetlerde damarlarda baskın olarak etki göstererek kardiyak ön yükü azaltmakta ve anjina miyokardiyal iskemisini hafifletmektedir.
Tanım
Nitratlar ve nitrit bileşikleri, enzimatik veya non-enzimatik biyolojik aktivasyon sonrası nitrik oksit salgılayarak çözünür guanilat siklazı aktive eden, siklik GMP'yi artıran ve vasküler düz kası gevşeten, böylece venodilasyon ve koroner vazodilasyon sağlayan nitrik oksit donörü vazodilatörlerdir.
Kapsam
Konu, organik nitratların biyolojik aktivasyonunu ve nitrik oksit / siklik GMP mekanizmasını, hemodinamik etkilerini, nitrat toleransı sorununu ve kardiyovasküler vazodilatörler arasındaki yerini kapsamaktadır. Bu bir farmakolojik referanstır ve dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi rehberliği sunmamaktadır.
Temel sorular
- Organik nitratlar nitrik oksit salgılamak üzere nasıl biyolojik olarak aktive edilmektedir?
- Nitrik oksit / siklik GMP yolu vasküler düz kası nasıl gevşetmektedir?
- Sürekli nitrat maruziyeti neden tolerans oluşturmaktadır?
- Nitratların anjina rahatlamasındaki hemodinamik temeli nedir?
Anahtar kavramlar
- Nitrik oksit donasyonu
- Organik nitratların biyolojik aktivasyonu
- Çözünür guanilat siklaz ve siklik GMP
- Venodilasyon ve ön yük azalması
- Koroner vazodilasyon
- Nitrat toleransı ve nitrat içermeyen aralıklar
Temel kuramlar
- Nitrik oksit / siklik GMP vazodilasyonu
- Endotel kaynaklı gevşetici faktör aktivitesinden sorumlu molekül olan nitrik oksit, vasküler düz kasta çözünür guanilat siklazı aktive ederek siklik GMP'yi artırmaktadır; bu da hücre içi kalsiyumu düşürmekte ve gevşeme sağlamaktadır. Organik nitratlar, ekzojen nitrik oksit donörleri olarak işlev görerek bu yolu kullanmaktadırlar.
Mekanizmalar
Nitrogliserin gibi organik nitratlar, vasküler düz kasta biyolojik aktivasyona uğrayan ön ilaçlardır — nitrogliserin için bu adıma mitokondriyal aldehit dehidrojenaz katkıda bulunmaktadır — nitrik oksit veya ilgili bir türü salgılamaktadırlar. Endotel kaynaklı gevşetici faktör aktivitesinin taşıyıcısı olarak tanımlanan nitrik oksit, çözünür guanilat siklazı uyararak siklik GMP'yi artırmaktadır; siklik GMP, protein kinaz G'yi aktive etmekte, sitozolik kalsiyumu düşürmekte ve düz kası gevşetmektedir. Olağan maruziyetlerde baskın olan venodilasyon, ön yükü ve ventriküler duvar stresini azaltarak miyokardiyal oksijen talebini düşürmekte, koroner vazodilasyon ise arzı iyileştirebilmektedir. Sürekli maruziyet yanıtı (tolerans) köreltmektedir; bu durum kısmen bozulmuş biyolojik aktivasyon ve aynı enzimatik mekanizmayı içeren artmış oksidatif strese bağlanmaktadır, bu nedenle nitrat içermeyen aralıklar kullanılmaktadır.
Klinik önem
Nitratlar, anjina semptomatik rahatlaması için uzun süredir kullanılan ajanlardır ve akut kalp yetmezliği ile pulmoner konjesyon yönetiminde ön yükü azaltan vazodilatörler olarak rol oynamaktadırlar. Bu madde, eğitimsel referans amacıyla mekanizmalarını ve hemodinamik etkilerini açıklamaktadır; bireysel bir hastada bu ilaçların reçetelenmesi, zamanlaması veya kombinasyonu için bir temel değildir.
Epidemiyoloji
Organik nitratlar, mortaliteyi azaltmaktan ziyade semptomatik rahatlama için yaygın olarak kullanılmaya devam etmekte ve güncel kılavuzlar onları anti-anjinal ve vazodilatör seçenekler arasında konumlandırmaktadır. Popülasyon düzeyindeki ana pratik sınırlamaları, sürekli kullanımda tolerans gelişimidir; bu durum, nitrat içermeyen aralıklara izin veren dozaj programları ile yönetilmektedir.
Tarihçe
Amil nitrit ve nitrogliserin, on dokuzuncu yüzyılda anjina için klinik kullanıma girmiştir, mekanizmaları anlaşılmadan çok önce. Moleküler temel, yirminci yüzyılın sonlarında, endotel kaynaklı gevşetici faktörün nitrik oksit olarak tanımlanması ve nitrik oksit / siklik GMP sinyal yolunun aydınlatılmasıyla ortaya çıkmıştır — 1998 Nobel Ödülü ile tanınan bu çalışma — bu da organik nitratları ekzojen nitrik oksit donörleri olarak yeniden çerçevelemiş ve nitrat toleransının temelini açıklığa kavuşturmuştur.
Tartışmalar
- Nitrat toleransının mekanizması nedir ve en iyi nasıl hafifletilmektedir?
- Sürekli nitrat maruziyeti, bozulmuş biyolojik aktivasyon ve oksidatif stres yoluyla vazodilatör yanıtı zayıflatmaktadır; bu süreçlerin göreceli katkıları ve etkinliği korumak için en iyi stratejiler, araştırma alanları olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Salvador Moncada
- Robert Furchgott
- Ferid Murad
- Louis Ignarro
- Thomas Münzel
İlgili konular
Temel eserler
- palmer-1987
Sıkça sorulan sorular
- Organik nitratlara neden nitrik oksit donörü denilmektedir?
- Vasküler dokuda biyolojik aktivasyon sonrası nitrik oksit (veya ilgili bir türü) salgılamaktadırlar; bu, endotelin kan damarlarını gevşetmek için ürettiği sinyal molekülünün aynısıdır; ilaçlar bu molekülü ekzojen olarak sağlamaktadır.
- Sürekli nitrat kullanımı neden etkinliğini kaybetmektedir?
- Sürekli maruziyet tolerans oluşturmaktadır; bu durum bozulmuş biyolojik aktivasyon ve artmış oksidatif strese bağlanmaktadır, bu nedenle dozaj rejimleri genellikle yanıtı geri kazandırmak için nitrat içermeyen bir aralık içermektedir.