Fosfodiesteraz İnhibitörleri
Fosfodiesteraz inhibitörleri, siklik nükleotidleri parçalayan enzimleri bloke eden, hücre içi siklik AMP veya siklik GMP seviyelerini yükselten ilaçlardır. Kardiyovasküler bağlamda, inotropik üyeler, milrinon gibi fosfodiesteraz-3 inhibitörleridir; bunlar kardiyak kontraktiliteyi artırmakta ve kan damarlarını genişletmektedir — adrenerjik reseptörler üzerinde doğrudan etki etmeksizin "inodilatör" tanımını kazanmaktadırlar.
Tanım
Fosfodiesteraz inhibitörleri, siklik AMP ve siklik GMP'yi hidrolize eden fosfodiesteraz enzimlerinin bir veya daha fazla izoformunu inhibe eden ajanlardır; bu sınıftaki kardiyak inotroplar, kardiyomiyositlerde ve vasküler düz kasta siklik AMP'yi artıran fosfodiesteraz-3'ün seçici inhibitörleridir.
Kapsam
Bu konu, fosfodiesteraz enzim ailesini bir ilaç hedefi olarak ele almaktadır; kardiyovasküler farmakolojide pozitif inotrop olarak kullanılan PDE3 inhibitörlerine vurgu yapılmaktadır. Bunları mekanistik olarak katekolaminlere karşı konumlandırmakta ve daha geniş fosfodiesteraz süperailesine dikkat çekmektedir. Bu bir referans farmakoloji girdisidir ve dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Fosfodiesteraz-3'ün inhibisyonu, pozitif inotropi ve vazodilatasyonu aynı anda nasıl üretmektedir?
- Mekanizma neden adrenerjik-reseptörden bağımsız olarak tanımlanmaktadır ve bu, duyarsızlaşmış yetmezlikli kalpte ne gibi bir avantaj sağlamaktadır?
- İnotropik fosfodiesteraz inhibitörleri neden hemodinamiyi iyileştirmiş ancak sağkalımı iyileştirememiş, hatta bazı çalışmalarda kötüleştirmiştir?
Anahtar kavramlar
- Fosfodiesteraz enzim süperailesi ve izoform seçiciliği
- İkinci haberci olarak siklik AMP ve siklik GMP
- PDE3 inhibisyonu ve artmış kardiyomiyosit siklik AMP
- İnodilatör etki (birleşik inotropi ve vazodilatasyon)
- Adrenerjik-reseptörden bağımsız inotropi
- Artmış siklik AMP'den kaynaklanan aritmi riski
Mekanizmalar
Fosfodiesterazlar, siklik nükleotidler olan siklik AMP ve siklik GMP'yi hidrolize ederek sinyalizasyonlarını sonlandırmaktadır. Kardiyak ve vasküler dokuda belirgin olan izoform olan fosfodiesteraz-3'ün inhibisyonu, siklik AMP'nin parçalanmasını önlemektedir. Kardiyomiyositte, bunun sonucunda artan siklik AMP, protein kinaz A aktivitesini, kalsiyum girişini ve kasılma kuvvetini artırmaktadır; bu durum beta-adrenerjik stimülasyonun aşağı akış etkisini yansıtmaktadır ancak reseptörün kendisini atlamaktadır — bu nedenle bu ilaçlar, beta reseptörleri duyarsızlaşmış olsa bile etki edebilmektedir. Vasküler düz kasta, aynı siklik AMP yükselmesi gevşemeyi ve vazodilatasyonu teşvik ederek birleşik "inodilatör" profilini sağlamaktadır. İnotropi, artan siklik AMP ve hücre içi kalsiyuma bağlı olduğundan, katekolaminlerin artan oksijen talebi ve aritmiye yatkınlığını paylaşmaktadır.
Klinik önem
PDE3 inhibitörleri, reseptör sonrası bir mekanizmanın adrenerjik inotropiyi nasıl yeniden üretebileceğini göstermektedir ve klinik çalışma geçmişleri, hemodinamik ve sağkalım son noktaları arasındaki boşluğun kanıt değerlendirmesinde standart bir örnektir. Bu sınıf, mekanizmayı ve kanıt yapısını açıklamak amacıyla burada tartışılmaktadır, bireysel bakımı yönlendirmek için değil ve dozaj bilgisi verilmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
PROMISE çalışması (Packer ve arkadaşları, 1991), oral milrinonun şiddetli kronik kalp yetmezliğinde mortaliteyi artırdığını bulmuştur ve OPTIME-CHF çalışması (Cuffe ve arkadaşları, 2002), akut alevlenmelerde kısa süreli intravenöz milrinondan herhangi bir fayda bulamamıştır. 2021 ESC kılavuzları da dahil olmak üzere güncel kalp yetmezliği kılavuzları, inotroplara buna göre sınırlı bir rol atfetmektedir. Bu kaynaklar sadece yönlendirme amacıyla alıntılanmıştır.
Tarihçe
Fosfodiesteraz enzimleri, yirminci yüzyılın ortalarında siklik nükleotidleri parçalayan aktiviteler olarak karakterize edilmiştir ve bipiridin inotroplar (amrinon ve milrinon), 1970'lerin sonları ve 1980'lerde beta-reseptör stimülasyonu olmaksızın kardiyak siklik AMP'yi artırabilen ajanlar olarak geliştirilmiştir. Hemodinamik etkilerine yönelik başlangıçtaki coşku, kontrollü çalışmaların sağkalım faydası göstermemesi ve kronik oral tedavi için mortaliteyi artırmasıyla azalmıştır; bu durum onların rolünü yeniden tanımlamış ve kalp yetmezliğinde pozitif inotroplar hakkındaki daha geniş dersi pekiştirmiştir.
Tartışmalar
- PDE3 inhibitörleri kalp yetmezliğinde hangi role sahip olmalıdır, eğer varsa?
- Başlıca çalışmalarda hemodinamik faydaları, nötrden zararlıya değişen sağkalım sonuçlarıyla dengelenmektedir, bu nedenle kullanımları genellikle kısa süreli veya köprüleme bağlamlarıyla sınırlıdır; fayda ve zarar dengesi tartışılmaya devam etmektedir ve burada sadece bir kanıt değerlendirme sorusu olarak sunulmaktadır.
İlgili konular
Temel eserler
- packer-1991
- cuffe-2002
Sıkça sorulan sorular
- PDE3 inhibitörleri neden inodilatör olarak adlandırılmaktadır?
- Fosfodiesteraz-3'ün inhibisyonu, hem kalp kasında hem de vasküler düz kasta siklik AMP'yi artırmaktadır. Kalpte bu, kasılma kuvvetini (inotropi) artırmakta, damarlarda ise gevşemeye (dilatasyon) neden olmaktadır, böylece tek bir ilaç her iki etkiyi aynı anda üretmektedir.
- PDE3 inhibitörleri katekolaminlerden nasıl farklılık göstermektedir?
- Her ikisi de kardiyomiyosit siklik AMP'yi artırmaktadır, ancak katekolaminler bunu beta-adrenerjik reseptörleri uyararak yaparken, PDE3 inhibitörleri reseptörün aşağı akışında siklik AMP'nin parçalanmasını bloke etmektedir. Bu durum, kronik kalp yetmezliğinde olduğu gibi beta reseptörleri duyarsızlaşmış olsa bile PDE3 inhibitörlerinin etki etmesini sağlamaktadır.