İmmünoterapi ve Kontrol Noktası İnhibitörleri
Kanser immünoterapisi, hastanın kendi bağışıklık sistemini tümör hücrelerine saldırmak üzere kullanmaktadır. En etkili formu olan immün kontrol noktası blokajı, CTLA-4 ve PD-1 gibi inhibitör reseptörlere karşı antikorlar kullanarak T hücreleri üzerindeki doğal frenleri serbest bırakmakta ve onların kanseri tanımasını ve öldürmesini sağlamaktadır. Bu yaklaşım, bir zamanlar tedavi edilemez kabul edilen kanserlerde kalıcı yanıtlar üretmiştir.
Tanım
İmmün kontrol noktası inhibitörleri, tümörler tarafından T hücrelerini baskılamak için kullanılan inhibitör sinyal yollarını (CTLA-4 ve PD-1/PD-L1 gibi) bloke eden monoklonal antikorlardır ve böylece antitümör immün yanıtı yeniden aktive etmektedirler.
Kapsam
Bu konu, kontrol noktası inhibisyonunun immünolojik gerekçesini; tümörlerin immün saldırıdan nasıl kaçtığını, kontrol noktası yollarının bloke edilmesinin T hücresi aktivitesini nasıl restore ettiğini, başlıca antikor sınıflarını, immünite ile ilişkili toksisitenin kendine özgü paternini ve yanıtın öngörücülerini kapsamaktadır. Bu, kavramsal bir referanstır ve dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Tümörler bağışıklık sisteminden nasıl kaçar?
- İmmün kontrol noktaları nelerdir ve bunların bloke edilmesi nasıl işler?
- İmmünite ile ilişkili advers olaylar neden meydana gelir?
- Kontrol noktası blokajına hangi hastaların yanıt verme olasılığı daha yüksektir?
Anahtar kavramlar
- Kanser immün gözetimi ve kaçışı
- T hücresi ko-inhibitör reseptörleri
- CTLA-4 blokajı
- PD-1 / PD-L1 blokajı
- İmmünite ile ilişkili advers olaylar
- Tümör mutasyonel yükü ve PD-L1 ekspresyonu
- Kalıcı yanıt ve immün hafıza
Temel kuramlar
- İmmün kontrol noktası blokajı
- T hücresi aktivasyonu normalde inhibitör 'kontrol noktası' reseptörleri tarafından kısıtlanmaktadır; tümörler immün saldırıdan kaçmak için bunları kullanmaktadır ve kontrol noktalarını bloke eden antikorlar bu kısıtlamayı kaldırarak antitümör T hücresi yanıtını tetiklemektedir — bu ilke ilk olarak CTLA-4 blokajı ile deneysel olarak gösterilmiştir.
Mekanizmalar
Bir tümöre karşı etkili T hücresi saldırısı, hem antijen tanıma hem de inhibitör sinyallerden bağımsızlık gerektirmektedir. Tümörler, immün yanıtı baskılamak için fizyolojik kontrol noktası yollarını kullanmaktadır: erken T hücresi primlemesini sınırlayan CTLA-4 ve tümör mikroçevresindeki T hücresi aktivitesini azaltan ligantı PD-L1 ile birlikte PD-1. Kontrol noktası inhibitör antikorları bu etkileşimleri bloke ederek, tümör antijenlerine karşı T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu restore etmektedir. Aynı yollar normalde otoimmüniteye karşı koruma sağladığından, bunların serbest bırakılması sağlıklı dokularda iltihaplanmaya, yani karakteristik immünite ile ilişkili advers olaylara yol açabilmektedir. Yanıt, daha yüksek mutasyonel yük veya PD-L1 ekspresyonuna sahip tümörlerde daha olasıdır, ancak bu biyobelirteçler kusurludur ve başarılı yanıtlar, immün hafızanın oluşumuyla tutarlı olarak alışılmadık derecede kalıcı olabilmektedir.
Klinik önem
Kontrol noktası inhibitörleri, birçok kanser türünde standart seçenekler haline gelmiş ve giderek artan bir şekilde kemoterapi, hedefe yönelik ajanlar veya birbirleriyle kombine edilmektedir. Bunların immünolojisini anlamak, kendine özgü fayda-toksisite profillerinin tanınmasını ve bilinçli multidisipliner bakımı desteklemektedir. Bu madde, mekanizmaları açıklamakta olup, herhangi bir bireysel hastada ajan seçimi veya toksisite yönetimi için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Kontrol noktası inhibitörleri, melanom ve diğer tümörlerde yapılan randomize kontrollü çalışmalar (kombine CTLA-4 artı PD-1 blokajı dahil) aracılığıyla klinik uygulamaya girmiştir. Bunların kullanımları ve immünite ile ilişkili toksisite yönetimi, tümöre özgü ve toksisite yönetimi kılavuzları (örn. NCCN, ASCO, ESMO) tarafından yapılandırılmaktadır. Bu referans, söz konusu tavsiyeleri tekrarlamak yerine ilkeleri özetlemektedir.
Tarihçe
Bu alan, inhibitör reseptör CTLA-4'ün bloke edilmesinin deneysel modellerde antitümör immüniteyi artırabileceği gösterilmesiyle gelişmiştir. Bu çalışma, PD-1 yolunun keşfiyle birlikte Nobel Ödülü ile tanınmıştır. Anti-CTLA-4 ve anti-PD-1 antikorları daha sonra ileri melanomda ve giderek artan sayıda kanserde kalıcı fayda göstermiştir. Kombine kontrol noktası blokajı sonuçları daha da iyileştirerek immüno-onkolojiyi sistemik tedavinin önemli bir modalitesi olarak kurmuştur.
Tartışmalar
- Kimlerin yanıt vereceğini tahmin etmek
- PD-L1 ekspresyonu ve tümör mutasyonel yükü fayda ile ilişkilidir, ancak hiçbiri yanıt verenleri veya yanıt vermeyenleri güvenilir bir şekilde tanımlamamaktadır. Bu durum, sağlam öngörücü biyobelirteç arayışını açık ve klinik olarak önemli bir soru olarak bırakmaktadır.
- Etkinliği immün toksisiteye karşı dengelemek
- Kombine kontrol noktası blokajı yanıt oranlarını artırmakta, ancak aynı zamanda immünite ile ilişkili advers olayların sıklığını ve şiddetini de artırmaktadır. Bu durum, ek etkinliğin ek zarara karşı nasıl dengeleneceği konusunda devam eden soruları gündeme getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- James P. Allison
- Tasuku Honjo
- Antoni Ribas
- Jedd D. Wolchok
- Drew M. Pardoll
İlgili konular
Temel eserler
- leach-allison-1996
- ribas-wolchok-2018
- wolchok-2017
Sıkça sorulan sorular
- İmmünoterapi kemoterapiden nasıl farklıdır?
- Kemoterapi kanser hücrelerine doğrudan saldırırken, kontrol noktası immünoterapisi hücreleri doğrudan öldürmez; hastanın kendi immün hücreleri üzerindeki frenleri kaldırarak tümörü tanımasını ve yok etmesini sağlar.
- İmmünoterapi neden sağlıklı organlarda iltihaplanmaya neden olabilir?
- İlaçların bloke ettiği kontrol noktası yolları normalde bağışıklık sisteminin vücudun kendi dokularına saldırmasını önlemeye yardımcı olmaktadır. Bu nedenle, bunların serbest bırakılması cilt, bağırsak veya endokrin bezleri gibi organlarda immünite ile ilişkili iltihaplanmaya yol açabilmektedir.