İnsan Papillomavirüsü ve Servikal İntraepitelyal Neoplazi
Yüksek riskli insan papillomavirüsü (HPV) ile kalıcı enfeksiyon, servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) ve invaziv servikal kanserin zorunlu nedeni olarak kabul edilmektedir. CIN, servikal skuamöz epitelde derecelendirilmiş prekanseröz değişiklikleri tanımlamaktadır ve bunun sitoloji ve histolojide tanınması — nedensel virüsün tespitiyle birlikte — servikal sitopatoloji ve taramanın biyolojik temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Servikal intraepitelyal neoplazi, servikal skuamöz epitele sınırlı, HPV ile ilişkili displastik değişikliklerin bir spektrumudur; epitelin tutulum oranına göre (CIN 1-3) veya düşük ve yüksek dereceli skuamöz intraepitelyal lezyonlar olarak derecelendirilmekte olup, invaziv skuamöz hücreli karsinomun bir öncüsünü temsil etmektedir.
Kapsam
Bu konu, HPV enfeksiyonundan üretken ve dönüştürücü enfeksiyona, CIN derecelerine ve invazyona kadar doğal seyri, ilgili viral onkoproteinleri, sitoloji ve histolojide görülen morfolojik korelasyonları ve HPV testi ile aşılama gerekçesini kapsamaktadır. Bu, hastalığın kendisinin ve mekanizmasının referans bir tanımı olup, bireysel klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Kalıcı yüksek riskli HPV enfeksiyonu, enfeksiyondan CIN'e ve invaziv kansere ilerlemeyi nasıl tetiklemektedir?
- Hangi viral onkoproteinler hücre döngüsü kontrolünü bozmaktadır ve bu morfolojik olarak nasıl görünmektedir?
- CIN dereceleri ve düşük/yüksek dereceli SIL terminolojisi kanser riskiyle nasıl ilişkilidir?
- HPV testi ve profilaktik aşılama, hastalığın doğal seyrini ve yükünü nasıl değiştirmektedir?
Anahtar kavramlar
- Yüksek riskli HPV tipleri (örn. HPV-16 ve HPV-18)
- Kalıcı ve geçici enfeksiyon
- E6 ve E7 viral onkoproteinleri
- Üretken ve dönüştürücü enfeksiyon
- CIN derecelendirmesi (CIN 1-3) ve LSIL/HSIL
- p16 immünohistokimyası vekil bir belirteç olarak
- Profilaktik HPV aşısı
Mekanizmalar
Yüksek riskli HPV, transformasyon bölgesinin bazal keratinositlerini enfekte etmektedir. Dönüştürücü enfeksiyonda, viral onkoproteinler E6 ve E7 sırasıyla tümör baskılayıcı proteinler p53 ve retinoblastoma (pRb)'yi inaktive ederek hücre döngüsünü düzensizleştirmekte ve genomik instabiliteyi tetiklemektedir. Bu durum, CIN'i tanımlayan ve sitolojide saptanabilen anormal hücreler olarak dökülen düzensiz olgunlaşma, nükleer atipi ve artmış mitotik aktiviteye yol açmaktadır; p16'nın aşırı ekspresyonu, dönüştürücü HPV aktivitesi için histolojik bir vekil (surrogate) olarak hizmet etmektedir (zurhausen-2002, schiffman-2007).
Klinik önem
Yüksek riskli HPV servikal kanser için zorunlu olduğundan, virüsün ve öncü lezyonlarının tespiti, hastalığın invazyondan önce durdurulmasına olanak tanımakta ve profilaktik aşılama hem CIN hem de invaziv kanser insidansını azaltmaktadır. Bu madde, referans amacıyla hastalığı ve mekanizmasını tanımlamaktadır; bireyselleştirilmiş tarama, tanı veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Yüksek riskli HPV DNA'sı, dünya genelindeki hemen hemen tüm invaziv servikal kanserlerde tespit edilmekte ve virüsü zorunlu bir neden olarak konumlandırmaktadır (walboomers-1999). Enfeksiyonların çoğu geçicidir ve kendiliğinden temizlenmektedir; sadece küçük bir kısmı kalıcı olmakta ve ilerlemektedir, ancak servikal kanser küresel çapta önemli bir kanser ölüm nedeni olmaya devam etmektedir. HPV aşılamasına ilişkin popülasyon çalışmaları, aşılanmış kohortlarda invaziv servikal kanserde önemli azalmalar olduğunu göstermektedir (lei-2020).
Tarihçe
Harald zur Hausen'in hipotezi ve ardından servikal kanserde HPV-16 ve HPV-18'in tanımlanması (bu çalışmasıyla 2008 Nobel Ödülü'nü paylaşmıştır), servikal neoplaziyi bir enfeksiyon hastalığı olarak yeniden çerçevelemiştir. Büyük epidemiyolojik çalışmalar daha sonra HPV'yi zorunlu bir neden olarak belirlemiş, bu da HPV tabanlı taramaya ve 2006'dan itibaren başlıca onkojenik tipleri hedefleyen profilaktik aşılara yol açmıştır (zurhausen-2002, walboomers-1999).
Tartışmalar
- Hangi CIN lezyonlarının ilerleyeceğini en iyi şekilde nasıl tahmin edebiliriz?
- Birçok düşük dereceli lezyon gerilerken, az bir kısmı ilerlemektedir ve ilerleyici hastalığı gerileyici hastalıktan ayıran biyobelirteçlerin (p16/Ki-67 veya HPV genotipi ve viral kalıcılık gibi) belirlenmesi, aşırı tedaviden kaçınma açısından önemli sonuçları olan aktif bir alan olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Harald zur Hausen
- Nubia Muñoz
- F. Xavier Bosch
- Mark Schiffman
- Jan Walboomers
İlgili konular
Temel eserler
- zurhausen-2002
- walboomers-1999
- schiffman-2007
Sıkça sorulan sorular
- Yüksek riskli HPV'ye sahip olmak, bir kişinin servikal kansere yakalanacağı anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Çoğu HPV enfeksiyonu, hastalığa neden olmadan kendiliğinden temizlenmektedir. Enfeksiyonların sadece küçük bir kısmı kalıcı olmakta ve yıllar içinde prekanseröz değişikliklere yol açabilmektedir; bu nedenle tarama, geçici enfeksiyon yerine kalıcı enfeksiyonu ve öncü lezyonları tespit etmeye odaklanmaktadır.
- CIN dereceleri ile Bethesda LSIL/HSIL terimleri arasındaki ilişki nedir?
- CIN 1 genel olarak LSIL'e (düşük dereceli, genellikle geçici HPV etkisi) karşılık gelirken, CIN 2-3 HSIL'e (yüksek dereceli, daha yüksek ilerleme riski taşıyan dönüştürücü enfeksiyon) karşılık gelmektedir. İki kademeli sitolojik terminoloji, bu biyolojik ayrımı yansıtmak amacıyla benimsenmiştir.