Genetik Yatkınlık ve Çevresel Tetikleyiciler
Romatizmal otoimmün hastalıklar karmaşık özelliklere sahiptir: tek bir gen bunlara neden olmamaktadır, ancak HLA bölgesi başta olmak üzere birçok genetik varyant yatkınlığı artırmaktadır ve hastalık genellikle yalnızca yatkın bireyler çevresel tetikleyicilerle karşılaştığında ortaya çıkmaktadır. Bu gen-çevre etkileşimi, ailesel kümelenmeyi, ikizlerdeki eksik konkordansı ve otoimmünitenin uzun preklinik fazını açıklamaktadır.
Tanım
Romatizmal hastalıklara genetik yatkınlık, riskin kalıtsal bileşenidir — başlıca HLA alelleri ve birçok küçük etkili HLA dışı varyant — ki bu bileşen, çevresel tetikleyicilerle birleştiğinde otoimmün hastalık geliştirme olasılığını artırmaktadır.
Kapsam
Bu konu, romatizmal yatkınlığın genetik mimarisini, HLA/MHC bölgesinin merkezi rolünü, birçok HLA dışı varyantın katkısını ve yatkın kişilerde hastalığı tetiklediği düşünülen çevresel maruziyetleri kapsamaktadır. Yatkınlığı bireysel genetik risk tahmini olarak değil, popülasyon düzeyinde bir mekanizma olarak ele almaktadır.
Temel sorular
- HLA bölgesi neden birçok romatizmal hastalık için en güçlü genetik risk lokusudur?
- Birçok küçük etkili varyant, karmaşık bir özellik mimarisine nasıl birleşmektedir?
- Hangi çevresel maruziyetler yatkın bireylerde tetikleyici olarak işlev görmektedir?
- Genler ve çevre, toleransı kırmak için nasıl etkileşime girmektedir?
Anahtar kavramlar
- Karmaşık (poligenik) özellik mimarisi
- HLA/MHC ilişkisi ve ortak epitop (shared epitope)
- HLA dışı yatkınlık lokusları
- Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları
- Gen-çevre etkileşimi
- Çevresel tetikleyiciler (sigara, enfeksiyon)
- Kalıtım ve ikiz konkordansı
Mekanizmalar
Romatizmal hastalıklara yatkınlık birçok lokus boyunca dağılmış durumdadır; HLA/MHC bölgesi en büyük etkiyi taşımaktadır çünkü belirli sınıf II alelleri T hücrelerine sunulan kendi-peptitleri (self-peptides) şekillendirmektedir; bu bölgenin yapısı de Bakker ve ark. (2006) tarafından ayrıntılı olarak haritalandırılmıştır ve Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) gibi genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bireysel olarak mütevazı etkiye sahip çok sayıda ek risk varyantını tanımlamıştır. Bu varyantlar, çevresel maruziyetlerin aşabileceği bir immün disregülasyon eşiği belirlemektedir. Romatoid artritte, HLA ortak-epitop (shared-epitope) alellerinin sigara içimi ile etkileşimi, anti-sitrilinlenmiş protein immünitesini destekleyen gen-çevre etkileşiminin iyi tanımlanmış bir örneğidir (McInnes & Schett, 2011); lupusta ise hem genetik hem de çevresel faktörler bozulmuş tolerans üzerinde birleşmektedir (Tsokos, 2011).
Klinik önem
Romatizmal hastalıkların karmaşık gen-çevre özellikleri olduğunu bilmek, neden basit kalıtımı takip etmeden ailelerde kümelendiklerini ve neden değiştirilebilir maruziyetlerin önemli olduğunu açıklamaktadır. Bu madde, popülasyon düzeyindeki yatkınlık mekanizmalarını tanımlamaktadır; bireysel genetik test veya risk danışmanlığı için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
İkiz ve aile çalışmalarından elde edilen kalıtım tahminleri, romatoid artrit ve lupus gibi hastalıklara önemli ancak eksik bir genetik katkı olduğunu göstermektedir; monozigotik ikizlerde konkordansın dizigotik ikizlere göre daha yüksek olması, genlerin yanı sıra çevrenin rolünü de vurgulamaktadır ve bu durum atıf yapılan literatürde özetlenmektedir.
Tarihçe
HLA'nın romatizmal hastalıklarla ilişkileri, sınıf II alelleri ile romatoid artrit arasındaki ortak-epitop (shared-epitope) hipotezinde yakalanan bağlantı da dahil olmak üzere, 1970'lerden itibaren kurulmuştur. Wellcome Trust Case Control Consortium tarafından örneklendirilen genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının 2000'lerde ortaya çıkışı, bu hastalıkların poligenik mimarisini ortaya koymuş ve yatkınlığı, çevresel tetikleyicilerle etkileşen birçok varyantın toplamı olarak yeniden çerçevelemiştir.
Tartışmalar
- Hastalık riskinin ne kadarı genetikle açıklanabilmektedir?
- Genom çapında çalışmalar birçok lokusu tanımlasa da, tahmini kalıtımın yalnızca bir kısmını açıklamaktadır; bu durum, keşfedilmemiş varyantlara, gen-çevre etkileşimine veya epigenetik faktörlere ne kadarının atfedilebileceği sorusunu açık bırakmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Iain McInnes
- Georg Schett
- George Tsokos
- Paul de Bakker
İlgili konular
Temel eserler
- wtccc-2007
- de-bakker-2006
Sıkça sorulan sorular
- Ebeveynlerden birinde otoimmün romatizmal hastalık varsa, çocuk bunu kalıtsal olarak alacak mıdır?
- Basit bir şekilde değil. Bunlar karmaşık poligenik özelliklerdir, bu nedenle aile öyküsü riski mütevazı bir şekilde artırmaktadır ancak hastalığı belirlememektedir; yatkınlık varyantlarını taşıyan çoğu kişi, çevresel tetikleyiciler de gerektiği için bu durumu asla geliştirmemektedir.
- HLA bölgesi neden bu kadar önemlidir?
- HLA sınıf II molekülleri, T hücrelerine hangi kendi-peptitlerin (self-peptides) sunulacağını belirlemektedir; bu nedenle belirli aleller, oto-reaktif T hücrelerinin aktivasyonunu destekleyebilmekte ve HLA/MHC bölgesini birçok romatizmal hastalık için en güçlü genetik risk lokusu haline getirmektedir.