Antibiyotik Direncinin Genetik Temeli
Antibiyotik direncinin genetik temeli, bir bakterinin DNA'sında ilaca rağmen büyüme yeteneği kazandıran kalıtsal değişiklikler bütünüdür. Direnç, ya kromozomda içsel olarak kodlanmakta, ya seçici baskı altında kendiliğinden mutasyonla oluşmakta ya da diğer organizmalardan direnç genlerinin alınmasıyla kazanılmaktadır. Bu genetik kökenler, direncin ne kadar kolay ortaya çıktığını ve yayıldığını belirlemektedir.
Tanım
Antibiyotik direncinin genetik temeli, direnç fenotiplerini kodlayan ve yavru hücrelere aktarılan kromozomal ve kazanılmış DNA belirleyicilerini — içsel direnç genleri, direnç kazandıran mutasyonlar ve ithal edilmiş direnç genleri — ifade etmektedir.
Kapsam
Bu konu, direnç bilgisinin bakteriyel genomda nerede bulunduğunu ve nasıl değiştiğini ele almaktadır: içsel kromozomal özellikler, nokta mutasyonları ve bunların seçilimi ile mutasyonel ve kazanılmış direnç arasındaki ayrım incelenmektedir. Kazanılmış genleri hücreler arasında taşıyan hareketli elementler burada tanıtılmakta ve direnç genleri ile yatay gen transferi hakkındaki ilgili konuda daha ayrıntılı olarak işlenmektedir. Bu ele alış mikrobiyolojik ve genetiktir, klinik değildir.
Temel sorular
- Belirli bir direnç özelliği içsel mi, mutasyonel mi yoksa kazanılmış mı?
- İlaç baskısı altındaki kendiliğinden mutasyonlar dirençli soyların ortaya çıkmasına nasıl yol açmaktadır?
- Mutasyonel direnci yatay olarak kazanılmış direnç genlerinden ayıran nedir?
- Bir belirleyicinin genetik kökeni, direncin yayılma hızını neden etkilemektedir?
Anahtar kavramlar
- İçsel direnç
- Kazanılmış direnç
- Kendiliğinden mutasyon ve seçilim
- Direnç kazandıran nokta mutasyonları
- Hipermutatör fenotipleri
- Uygunluk maliyeti (fitness cost) ve telafi edici mutasyonlar
- Rezistom
Mekanizmalar
Direnç, genoma iki ana yolla yazılabilmektedir. İçsel direnç, bir türün doğal olarak sahip olduğu genleri veya yapısal özellikleri, örneğin düşük geçirgenliğe sahip bir dış zar veya kromozomal olarak kodlanmış bir enzimi yansıtmaktadır. Kazanılmış direnç ise ya mutasyon yoluyla — bir ilaç hedefi, bir taşıyıcı veya bir düzenleyiciyi kodlayan kromozomal genlerdeki kendiliğinden değişiklikler, bunlar ilaç mevcut olduğunda seçilmektedir — ya da diğer bakterilerden direnç genlerinin alınmasıyla ortaya çıkmaktadır. Mutasyonel direnç genellikle mevcut bir hücresel bileşeni değiştirmekteyken, kazanılmış genler sıklıkla bir degradasyon enzimi gibi tamamen yeni bir işlev eklemektedir. Direnç mutasyonları, daha sonra telafi edici mutasyonlarla dengelenebilen bir uygunluk maliyeti (fitness cost) taşıyabilmekte ve dirençli suşların kalıcılığına yardımcı olmaktadır (Munita & Arias, 2016; Blair et al., 2015).
Klinik önem
Bir direnç özelliğinin içsel, mutasyonel veya kazanılmış olup olmadığını bilmek, bazı organizmaların belirli ilaçlara neden öngörülebilir şekilde dirençli olduğunu ve direncin tedavi sırasında neden ortaya çıkabileceğini açıklamaya yardımcı olmaktadır; bu bilgi, duyarlılık paternlerini yorumlamak için bir referans niteliğindedir. Bu madde, temel genetiği tanımlamakta olup tedavi veya reçeteleme rehberliği sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Direnç belirleyicileri evrimsel olarak eskidir ve çevresel ve komensal bakterilerde geniş çapta dağılmış olup, antibiyotik kullanımının seçilim uyguladığı bir genetik materyal rezervuarı oluşturmaktadır. Mutasyonel direnç birçok ortamda bağımsız olarak ortaya çıkarken, aynı kazanılmış genler mobilize edildikten sonra dünya çapında tekrar tekrar görülmekte, bu da hem tekrarlayan mutasyonu hem de direnç genlerinin ortak atalarını yansıtmaktadır (Davies & Davies, 2010).
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen genetik çerçeve, direnç mekanizmaları ve evrimi üzerine yaygın olarak atıf yapılan derlemelerden (Munita & Arias, 2016; Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015) alınmıştır. Bu madde eğitsel nitelikte olup herhangi bir klinik kılavuz sunmamaktadır.
Tarihçe
Her antibiyotik sınıfı kullanıma girdiğinde dirençli suşlar ortaya çıkmış ve yirminci yüzyılın ortalarından sonlarına doğru genetik araştırmalar, direnci belirli kromozomal mutasyonlara ve transfer edilebilir genetik elementlere lokalize etmiştir. Daha sonraki çalışmalar, direnç genlerinin klinik antibiyotiklerden çok daha önce var olduğunu göstermiş, direnç için genetik kapasitenin mikrobiyal genomların kadim ve içsel bir özelliği olduğunu ortaya koymuştur (Davies & Davies, 2010).
Öne çıkan isimler
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Cesar A. Arias
- Laura J. V. Piddock
İlgili konular
Temel eserler
- davies-davies-2010
- munita-arias-2016
- blair-2015
Sıkça sorulan sorular
- İçsel ve kazanılmış direnç arasındaki fark nedir?
- İçsel direnç, bir türün kendi genomunda kodlanmış doğal bir özelliği iken, kazanılmış direnç yeni mutasyonlardan veya diğer bakterilerden alınan direnç genlerinden kaynaklanmaktadır.
- Mutasyon dirence nasıl yol açmaktadır?
- Kendiliğinden mutasyonlar, bir ilacın hedefini değiştirebilmekte, alımını azaltabilmekte veya dışarı atılımını artırabilmektedir; ilaç mevcut olduğunda, bu tür mutasyonları taşıyan hücreler tercihen hayatta kalmakta ve dirençli soy genişlemektedir.