Antimikrobiyal Direnç Mekanizmaları
Antimikrobiyal direnç mekanizmaları, mikroorganizmaların, normalde onları inhibe edecek veya öldürecek ilaçlara maruziyette hayatta kalmalarını sağlayan biyokimyasal ve genetik stratejilerdir. Bunlar, ilacın hedefine ulaşmasını engelleme, hedefi değiştirme veya koruma, ilacı enzimatik olarak inaktive etme ve bu özellikleri kodlayan genleri edinme gibi birkaç tekrarlayan kategoriye ayrılmaktadır ve birlikte klinik olarak önemli direncin çoğunu açıklamaktadır.
Tanım
Antimikrobiyal direnç mekanizmaları, bir mikroorganizmanın duyarlı organizmaları baskılayan bir antimikrobiyal konsantrasyonun varlığında büyümesine olanak tanıyan kalıtsal veya adaptif hücresel süreçlerdir — azaltılmış ilaç alımı, aktif eflüks, hedef değişikliği veya korunması, enzimatik ilaç inaktivasyonu ve bypass yolları.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu antimikrobiyal direncin moleküler düzeyde nasıl ortaya çıktığına dair bilgilendirmektedir. Direncin genetik temelini, direnç genlerinin yatay transferini, hedef modifikasyonunu ve aktif eflüksü (dışa atım), enzimatik ilaç inaktivasyonunu incelemekte ve her bir temayı geliştiren ayrıntılı konulara işaret etmektedir. Direnci, klinik yönetim rehberliği yerine mikrobiyolojik ve genetik bir fenomen olarak ele almaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Antimikrobiyal dirence giden başlıca biyokimyasal yollar nelerdir?
- Direnç belirleyicileri nasıl kodlanır, mutasyona uğrar ve organizmalar arasında paylaşılır?
- Hedef modifikasyonu, eflüks ve enzimatik inaktivasyon moleküler mantıklarında nasıl farklılık gösterir?
- Aynı mekanistik kategoriler neden birçok ilaç sınıfı ve tür arasında tekrarlanır?
Anahtar kavramlar
- İntrinsik ve edinilmiş direnç
- Azaltılmış geçirgenlik ve aktif eflüks
- Hedef modifikasyonu ve hedef koruması
- Enzimatik ilaç inaktivasyonu
- Kromozomal mutasyon
- Yatay gen transferi
- Rezistom
Mekanizmalar
Direnç, ilaç sınıfları arasında tekrarlayan sınırlı bir strateji repertuvarı aracılığıyla elde edilmektedir. Hücre, membran geçirgenliğini azaltarak veya eflüks taşıyıcıları aracılığıyla ilacı dışarı pompalayarak ilacı dışarıda tutabilmektedir; moleküler hedefi değiştirebilmekte, böylece ilaç artık bağlanmamakta veya hedefi koruyan bir protein üretebilmektedir; ya da ilacı özel enzimlerle yok edebilmekte veya kimyasal olarak modifiye edebilmektedir. Bypass yolları ve hedefin aşırı üretimi ek yollar sağlamaktadır. Bu fenotipler, kromozomal genlerin mutasyonundan veya plazmitler, transpozonlar ve integronlar üzerinde taşınan direnç genlerinin edinilmesinden kaynaklanmaktadır ve tek bir dirençli organizma genellikle aynı anda birkaç mekanizmayı birleştirmektedir (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).
Klinik önem
Direnç mekanizmalarını anlamak, laboratuvarların duyarlılık testlerini nasıl yorumladığını ve sürveyansın intrinsik direnci edinilmiş dirençten nasıl ayırt ettiğini desteklemektedir; belirli ilaç-organizma kombinasyonlarının neden başarılı veya başarısız olduğunu değerlendirmek için referans bilgi niteliğindedir. Direncin arkasındaki biyolojiyi tanımlamakta olup, dozaj veya kişiselleştirilmiş tedavi önerileri için bir kaynak değildir.
Epidemiyoloji
Direnç belirleyicileri eski ve yaygındır: antibiyotikleri inaktive etme veya onlardan kaçma yeteneğine sahip genler, klinik antibiyotik çağından önce de mevcuttu ve çevresel ve komensal mikrobiyal topluluklarda, genellikle rezistom olarak adlandırılan bir rezervuarda dolaşmaktadır. Antimikrobiyal kullanımından kaynaklanan seçici baskı, dirençli soyları zenginleştirmekte ve direnç genlerini patojenlere mobilize etmektedir, bu nedenle aynı mekanizmalar coğrafya ve türler arasında tekrar tekrar ortaya çıkmaktadır (Davies & Davies, 2010).
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen mekanistik kategoriler, moleküler direnç üzerine yaygın olarak alıntılanan anlatısal derlemelerde (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) pekiştirilmiştir. Bu giriş bilgilendirme amaçlı olup, klinik veya laboratuvar kılavuzları yayınlamamaktadır.
Tarihçe
Direnç, antibiyotiklerin klinik kullanıma girmesinden kısa bir süre sonra fark edilmiş ve sonraki on yıllar boyunca her yeni ilaç sınıfı karakteristik direnç fenotipleriyle karşılaşmıştır. Yirminci yüzyılın sonları ve yirmi birinci yüzyılın başlarındaki çalışmalar, bu fenotipleri tanımlanmış biyokimyasal mekanizmalara ve hareketli genetik elementlere kadar izlemiş ve direnç genlerinin insan antibiyotik kullanımından çok önce var olduğunu göstererek direnci, tamamen modern bir yapay olgu yerine mikrobiyal evrimin içsel bir özelliği olarak yeniden çerçevelemiştir (Davies & Davies, 2010).
Öne çıkan isimler
- Julian Davies
- Stuart B. Levy
- Laura J. V. Piddock
- Cesar A. Arias
İlgili konular
Temel eserler
- davies-davies-2010
- blair-2015
- munita-arias-2016
Sıkça sorulan sorular
- Antimikrobiyal direnç mekanizmalarının ana kategorileri nelerdir?
- Bunlar, ilacın girişinin azalması ve aktif eflüks, ilaç hedefinin modifikasyonu veya korunması ve ilacın enzimatik inaktivasyonu olarak gruplanmakta olup, bu özellikleri oluşturan ve yayan genetik süreçlerle desteklenmektedir.
- Antimikrobiyal direnç yeni bir fenomen midir?
- Hayır. Direnç kazandırabilen genler, klinik antibiyotik çağından önce de mevcuttu ve mikrobiyal topluluklarda doğal olarak dolaşmaktadır; antibiyotik kullanımı onları sıfırdan yaratmak yerine seçmekte ve mobilize etmektedir.