Hedef Modifikasyonu ve Eflüks Mekanizmaları
İki tekrarlayan direnç stratejisi, antibiyotiği yok etmez ancak hücre içinde etkisiz hale getirir: ilacın etki ettiği molekülü değiştirerek veya koruyarak bağlanmasını engellemek ve ilaç etki etmeden önce aktif olarak dışarı pompalamak. Hedef modifikasyonu ve eflüks, birçok antibiyotik sınıfına karşı direnci birlikte açıklamakta ve sıklıkla çoklu ilaç direncinin temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Hedef modifikasyonu, bir ilacın bağlanma bölgesine olan afinitesini düşüren herhangi bir değişikliktir — mutasyon, metilasyon gibi kimyasal modifikasyon, özel bir protein tarafından koruma veya hedefin dirençli bir varyantla değiştirilmesi dahil olmak üzere — eflüks ise ilacın membran pompaları aracılığıyla hücre dışına aktif taşınmasıdır; her ikisi de ilacın etki bölgesindeki etkili konsantrasyonunu azaltmaktadır.
Kapsam
Bu konu, ilacın hedefinin mutasyon, enzimatik modifikasyon, hedef koruma veya hedef değişimi yoluyla değiştirilmesiyle elde edilen direnci ve membran taşıyıcı sistemler aracılığıyla aktif eflüks ile birlikte azalmış alımı kapsamaktadır. İlacın kendisinin enzimatik inaktivasyonu ayrı bir konuda ele alınmaktadır. Ele alınan yaklaşım klinik olmaktan ziyade mekanistik ve mikrobiyolojiktir.
Temel sorular
- Bir ilaç hedefini değiştirmek veya korumak, ilacı yok etmeden nasıl direnç kazandırır?
- Hedef modifikasyonu hangi moleküler formları alabilir?
- Eflüks pompaları hücre içi ilaç konsantrasyonunu nasıl azaltır?
- Eflüks sistemleri neden sıklıkla birden fazla ilaç sınıfına karşı aynı anda direnç üretir?
Anahtar kavramlar
- Hedef bölge mutasyonu
- Hedef enzimatik modifikasyon (örn. metilasyon)
- Hedef koruma proteinleri
- Hedef değişimi ve atlatma
- Eflüks pompaları
- Çoklu ilaç eflüks sistemleri
- Azalmış geçirgenlik
Mekanizmalar
Hedefe dayalı direnç, ilacın etki bölgesine olan afinitesini düşürerek işlemektedir. Bu durum, hedefi kodlayan genin mutasyonu, ribozomal RNA'nın metilasyonu gibi hedefin enzimatik modifikasyonu, hedefi bağlayarak ilacı yerinden eden veya ondan koruyan bir hedef koruma proteini veya duyarlı olanı atlayan alternatif, ilaca duyarsız bir hedef versiyonunun kazanılması yoluyla meydana gelebilmektedir. Eflüks farklı şekilde işlemektedir: membran taşıma proteinleri, antibiyotiği sitoplazmadan veya periplazmadan aktif olarak dışarı atarak, hücre içi konsantrasyonunu inhibitör seviyenin altında tutmaktadır. Bazı eflüks pompaları spesifisite açısından dar kapsamlı olsa da, geniş substratlı çoklu ilaç pompaları birbiriyle ilişkili olmayan çeşitli ilaç sınıflarını dışarı atabilmektedir ve eflüks, ilaç birikimini sınırlamak için sıklıkla azalmış dış zar geçirgenliği ile birlikte hareket etmektedir (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007).
Klinik önem
Hedef modifikasyonu ve eflüks, beta-laktamaz inhibitörleri tarafından geri döndürülemeyen ve sıklıkla birden fazla ilaç sınıfını kapsayan direnç fenotiplerini açıklamaktadır; bu durum, direnç paternlerini ve çapraz direnci yorumlamak için referans bilgi niteliğindedir. Bu girdi, söz konusu moleküler mekanizmaları tanımlamakta olup dozaj veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
Eflüks sistemleri ve modifiye edilebilir hedefler bakteri türleri arasında yaygın olarak bulunmaktadır ve hem intrinsik hem de kazanılmış formları küresel olarak dirence katkıda bulunmaktadır. Geniş spesifisiteli eflüks ve hedef koruma genleri, çevresel ve klinik izolatlar arasında bulunmakta, çoklu ilaca dirençli fenotiplerin tekrarlayan, türler arası ortaya çıkışına katkıda bulunmaktadır (Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015).
Kanıt ve kılavuzlar
Buradaki mekanistik açıklamalar, moleküler dirençle ilgili yaygın olarak alıntılanan derlemelerden (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007) derlenmiştir. Bu girdi eğitim amaçlı olup herhangi bir klinik kılavuz sunmamaktadır.
Tarihçe
Direnç mekanizması olarak aktif eflüks, tetrasiklin direncinin enerjiye bağımlı bir dışa aktarım proteinine dayandığının belirlenmesiyle ortaya konmuştur ve sonraki çalışmalar geniş substratlı çoklu ilaç eflüks sistemlerini tanımlamıştır. Buna paralel olarak, ribozomal ve diğer hedef modifikasyonları ile hedef koruma proteinleri, dirence giden farklı yollar olarak karakterize edilmiş, böylece hedef değişikliği ve eflüks, enzimatik inaktivasyonun yanı sıra temel kategoriler olarak pekiştirilmiştir (Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015).
Öne çıkan isimler
- Laura J. V. Piddock
- Stuart B. Levy
- Cesar A. Arias
- Julian Davies
İlgili konular
Temel eserler
- blair-2015
- alekshun-levy-2007
- munita-arias-2016
Sıkça sorulan sorular
- İlaç hala mevcutken hedef modifikasyonu nasıl direnç oluşturur?
- İlacın bağlanması gereken molekülü — mutasyon, kimyasal modifikasyon, koruma veya değiştirme yoluyla — değiştirerek, ilacın afinitesi düşer ve hedefini etkili bir şekilde inhibe edemez hale gelir.
- Eflüks pompaları neden sıklıkla birçok ilaca karşı aynı anda direnç oluşturur?
- Bazı eflüks pompaları geniş substrat spesifitesine sahiptir ve yapısal olarak ilişkisiz birçok antibiyotiği dışarı atabilir, bu nedenle tek bir pompa sistemi birden fazla ilaç sınıfının hücre içi seviyelerini azaltabilir.