Rekabetçi Antagonistler ve Geri Dönüşümlü Antagonizma
Rekabetçi bir antagonist, bir agonistle aynı bölgeye geri dönüşümlü olarak bağlanır ancak kendi başına bir etkiye (efficacy) sahip değildir; bu nedenle herhangi bir yanıt oluşturmaz ve bunun yerine bağlanma bölgesi için rekabet ederek agonisti bloke eder. Ayırt edici özelliği, agonist konsantrasyonu artırılarak üstesinden gelinebilen (aşılabilen) agonist konsantrasyon-yanıt eğrisinin paralel, sağa doğru kaymasıdır. Schild analizi, bu kaymayı antagonistin afinitesinin kantitatif bir tahmini haline getirmektedir.
Tanım
Rekabetçi bir antagonist, agonistin bağlanma bölgesine afinite ile ancak sıfır etki (efficacy) ile geri dönüşümlü olarak bağlanan, reseptörleri işgal ederek agonist etkisini azaltan bir liganddır; agonist ve antagonist aynı bölge için rekabet ettiğinden, antagonizma aşılabilir niteliktedir ve agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini maksimumunu düşürmeden paralel olarak sağa kaydırmaktadır.
Kapsam
Bu konu, geri dönüşümlü rekabetçi antagonizma, agonist eğrisinin aşılabilir sağa kayması, Schild denklemi ve pA2'nin antagonist afinitesinin ölçütleri olarak kullanımı ve rekabetçi olmayan (aşılamaz) antagonizma ile karşıtlığını kapsamaktadır. Farmakodinamik içinde metodolojik bir referans niteliğindedir ve ilaç seçimi veya dozajını ele almamaktadır.
Temel sorular
- Rekabetçi bir antagonist, kendi başına bir yanıt üretmeden agonist etkisini nasıl azaltmaktadır?
- Rekabetçi antagonizma neden aşılabilir olarak tanımlanmaktadır ve paralel sağa kayma ne anlama gelmektedir?
- Schild analizi, doz oranından antagonist afinitesini nasıl tahmin etmektedir?
- Geri dönüşümlü rekabetçi antagonizma, rekabetçi olmayan veya geri dönüşümsüz antagonizmadan nasıl farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Geri dönüşümlü rekabetçi bağlanma
- Aşılabilir (geri dönüşümsüz olduğunda aşılamaz) antagonizma
- Agonist eğrisinin paralel sağa kayması
- Doz oranı
- Schild denklemi ve pA2
- Nötr bir antagonistin sıfır etki (efficacy) göstermesi
Temel kuramlar
- Schild analizi
- Doz oranını (agonist konsantrasyonunun orijinal yanıtı geri getirmek için artması gereken faktör) antagonist konsantrasyonuyla ilişkilendirmektedir; Schild grafiği, rekabetçi-antagonist afinitesinin bir tahmini olan pA2'yi vermekte ve birime yakın bir eğim, basit rekabetçi antagonizmayı desteklemektedir.
Mekanizmalar
Rekabetçi bir antagonist, agonistle aynı bölgeye bağlandığı ve etkiye sahip olmadığı için, varlığı herhangi bir agonist konsantrasyonunda agoniste açık olan reseptör oranını düşürmektedir. Agonist konsantrasyonunu artırmak, işgali ve orijinal yanıtı geri getirmektedir; bu nedenle antagonizma aşılabilir niteliktedir ve agonist konsantrasyon-yanıt eğrisi maksimumu korunarak paralel olarak sağa kaydırılmaktadır. Doz oranı olarak ifade edilen kaymanın büyüklüğü, yalnızca antagonist konsantrasyonuna ve afinitesine bağlıdır. Arunlakshana ve Schild, doz oranının logaritması eksi birin antagonist konsantrasyonunun logaritmasına karşı çizilmesinin, bağlanmanın geri dönüşümlü ve dengede olması koşuluyla, kesişim noktasının (pA2) antagonistin denge ayrışma sabitini tahmin eden düz bir çizgi verdiğini göstermiştir. Eğer antagonist etkili bir şekilde geri dönüşümsüz olarak veya ayrı bir bölgeye bağlanırsa, maksimum düşer ve basit Schild ilişkisi artık geçerli olmamaktadır.
Klinik önem
Rekabetçi, geri dönüşümlü blokaj, birçok reseptör antagonistinin etki mekanizmasıdır ve aşılabilir doğası, etkilerinin prensipte daha yüksek endojen veya eksojen agonist konsantrasyonları ile aşılabileceğini açıklamaktadır. Bu madde, antagonizmanın nasıl karakterize edildiği ve nicelendirildiğine dair bir referans materyalidir; bireysel tedavi veya dozaj kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada kullanılan rekabetçi antagonist, pA2 ve ilgili afinite terimlerinin tanımları, IUPHAR'ın kantitatif farmakolojideki terimler ve semboller hakkındaki tavsiyelerini takip etmektedir.
Tarihçe
Rekabetçi antagonizmanın kantitatif analizi, yirminci yüzyılın ortalarında Gaddum ve Schild tarafından ortaya konulmuş, doz-oranı yöntemini ve pA2 ölçüsünü tanıtan Arunlakshana ve Schild (1959) makalesiyle doruk noktasına ulaşmıştır. Schild analizi, antagonistleri sınıflandırmak ve afinitelerini tahmin etmek için standart bir araç haline gelmiş, aşılabilir rekabetçi ve aşılamaz rekabetçi olmayan antagonizma arasındaki ayrım ise reseptör farmakolojisinin temel bir öğretisi olmuştur.
Öne çıkan isimler
- Heinz Otto Schild
- O. Arunlakshana
- David Colquhoun
- John H. Gaddum
İlgili konular
Temel eserler
- arunlakshana-schild-1959
- neubig-2003
Sıkça sorulan sorular
- Rekabetçi antagonizmanın 'aşılabilir' olması ne anlama gelmektedir?
- Antagonist ve agonist aynı geri dönüşümlü bağlanma bölgesi için rekabet ettiğinden, yeterli miktarda agonist eklemek antagonisti alt edebilir ve tam maksimum yanıtı geri getirebilir; agonist eğrisi sağa kayar ancak maksimumu değişmez.
- Schild analizi neyi ölçmektedir?
- Antagonistin afinitesini tahmin etmek için doz oranını (agonistin antagonisti aşmak için konsantrasyonunun ne kadar artması gerektiği) kullanmakta ve bu afinite pA2 olarak özetlenmektedir; bire yakın bir Schild eğimi, basit rekabetçi antagonizmayı göstermektedir.