İnvers Agonistler ve Bazal (Konstitütif) Aktivite
Bazı reseptörler, herhangi bir ligand bağlı olmasa bile belirli bir derecede aktiftirler; yani bazal veya konstitütif aktiviteye sahiptirler. Bir invers agonist, bu tür bir reseptöre bağlanarak bu bazal aktiviteyi ligandsız seviyesinin altına düşüren bir liganddır. Bu durum, bazal aktiviteyi değiştirmeden bağlanan nötral bir antagonistten farklıdır. İnvers agonizm bu nedenle negatif etkinlik olarak tanımlanır ve yalnızca reseptörün ölçülebilir konstitütif aktiviteye sahip olduğu sistemlerde tespit edilebilir.
Tanım
İnvers agonist, konstitütif olarak aktif bir reseptöre bağlanan ve bazal sinyalizasyonunu ligand yokluğunda görülen seviyenin altına düşüren bir liganddır; bu durum negatif etkinliği yansıtmaktadır. Afinite ile bağlanan ancak konstitütif aktiviteyi değiştirmeyen nötral bir antagonistten ayrılmaktadır.
Kapsam
Bu konu, konstitütif (bazal) reseptör aktivitesini, negatif etkinlik olarak invers agonizm tanımını, nötral antagonizmden deneysel ayrımını ve reseptör aktivasyonunun iki-durumlu ve konformasyonel modelleri aracılığıyla yorumlanmasını kapsamaktadır. Farmakodinamik içinde metodolojik bir referans olup, ilaç seçimi veya dozajını ele almamaktadır.
Temel sorular
- Konstitütif (bazal) reseptör aktivitesi nedir ve nasıl ölçülmektedir?
- Bir invers agonist, nötral bir antagonistten nasıl farklılaşmaktadır?
- 'Negatif etkinlik' ne anlama gelmektedir?
- Neden bir antagonist olarak sınıflandırılan bir ligand, konstitütif olarak aktif bir sistemde invers agonist gibi davranabilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Konstitütif (bazal) aktivite
- Negatif etkinlik
- İnvers agonist ve nötral antagonist
- Reseptör-durum dengesi (aktif/inaktif)
- Tespit için ölçülebilir bazal sinyalizasyon gerekliliği
- Antagonist sınıflandırmasının bağlama bağımlılığı
Temel kuramlar
- İki-durumlu (konformasyonel) reseptör modeli
- Reseptörü inaktif ve aktif durumlar arasında denge halinde var olan bir yapı olarak ele almaktadır; bazal aktivite kendiliğinden aktif-durum oluşumunu yansıtırken, agonistler aktif durumu stabilize etmekte, nötral antagonistler her iki duruma eşit bağlanmakta ve invers agonistler inaktif durumu tercihen stabilize ederek bazal sinyalizasyonu düşürmektedir.
Mekanizmalar
Bir reseptör popülasyonu, ligand yokluğunda kendiliğinden aktif bir konformasyon benimserse, bir bazal (konstitütif) sinyal üretmektedir. İnaktif konformasyonu tercihen bağlayan ve stabilize eden bir ligand, dengeyi aktif durumdan uzaklaştırarak sinyalizasyonu bazal seviyenin altına düşürmektedir; bu durum invers agonizm olup, resmi olarak negatif etkinlik olarak adlandırılmaktadır. Buna karşılık, nötral bir antagonist, aktif ve inaktif durumlara eşit afinite ile bağlanır, bu nedenle dengeyi hareket ettirmez ve bazal aktiviteyi değişmeden bırakırken agonistleri bloke etmeye devam etmektedir. Costa ve Herz, G-proteinine bağlı reseptörlerde negatif intrinsik aktiviteyi doğrudan göstermişlerdir ve GPCR'ler için gözden geçirilen reseptör aktivasyonunun konformasyonel modelleri, tam agonistten nötral antagoniste ve invers agoniste kadar tam bir sürekliliği açıklamaktadır. İnvers agonizm bazal bir seviyeye göre tanımlandığından, yalnızca konstitütif aktivitenin belirgin olduğu yerlerde gözlemlenebilmektedir; çok az bazal aktiviteye sahip sistemlerde bir invers agonist ve nötral antagonist deneysel olarak ayırt edilememektedir.
Klinik önem
Daha önce antagonist olarak sınıflandırılan birçok ligandın aslında invers agonist olduğunun anlaşılması, özellikle reseptörlerin konstitütif aktivite gösterdiği durumlarda, reseptör hedefli ilaçların nasıl çalıştığına dair anlayışı geliştirmiştir. Bu girdi, invers agonizmin nasıl tanımlandığı ve tespit edildiği hakkında referans materyalidir; bireysel tedavi veya dozaj kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada kullanılan invers agonist, konstitütif aktivite ve negatif etkinlik tanımları, kantitatif farmakolojideki terimler ve semboller hakkındaki IUPHAR tavsiyelerini takip etmektedir.
Tarihçe
Konstitütif reseptör aktivitesi ve invers agonizm, Costa ve Herz'in (1989) opioid reseptörlerinde negatif intrinsik aktivite gösterilmesiyle öne çıkmış, bunu konstitütif olarak aktif mutant ve yabani tip G-proteinine bağlı reseptörler üzerindeki çalışmalar izlemiştir. Bu bulgular, basit agonist-antagonist ikiliğini alt üst etmiş ve etkinliğin pozitif, sıfır ve negatif değerleri kapsadığı iki-durumlu ve çok-durumlu konformasyonel modelleri motive etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Tommaso Costa
- Albert Herz
- Terry Kenakin
- Brian K. Kobilka
- Richard R. Neubig
İlgili konular
Temel eserler
- costa-herz-1989
- kobilka-2007
- neubig-2003
Sıkça sorulan sorular
- Bir invers agonist, normal (nötral) bir antagonistten nasıl farklıdır?
- Nötral bir antagonist, reseptörün bazal aktivitesini değiştirmeden agonistleri bloke ederken, bir invers agonist bu bazal aktiviteyi ligandsız seviyesinin altına düşürmektedir. Bu fark, yalnızca reseptörün konstitütif aktiviteye sahip olduğu durumlarda gözlemlenebilmektedir.
- 'Negatif etkinlik' ne anlama gelmektedir?
- Bu, ligandın reseptörü sadece aktive etmemekle kalmayıp, aynı zamanda onun kendiliğinden (konstitütif) sinyalizasyonunu aktif olarak azalttığı ve etkinlik ölçeğinde nötral antagonistlerin altına yerleştirdiği anlamına gelmektedir.