Rekabetçi İnhibisyon
Rekabetçi inhibisyon, bir inhibitör ve substratın bir enzim üzerindeki aynı bağlanma bölgesi için rekabet etmesiyle meydana gelmektedir; bu durumda aktif bölgeyi aynı anda yalnızca biri işgal edebilmektedir. Daha fazla substratın inhibitörü rekabette geride bırakabilmesi nedeniyle, rekabetçi inhibisyon görünür Km değerini artırırken, maksimum hız Vmax'ı değiştirmemektedir.
Tanım
Rekabetçi inhibisyon, inhibitörün serbest enzime aktif bölgede veya aktif bölgeye yakın bir yerde, substrat ile karşılıklı dışlama (mutual exclusion) prensibiyle bağlandığı, görünür Km'yi artırırken Vmax'ı değiştirmeyen bir geri dönüşümlü inhibisyon türüdür.
Kapsam
Bu madde, rekabetçi inhibitörlerin bağlanma mantığını, Michaelis-Menten parametreleri üzerindeki karakteristik etkilerini, inhibisyon sabiti Ki'yi ve rekabetçi inhibisyonun diğer geri dönüşümlü tiplerden nasıl ayırt edildiğini kapsamaktadır. Bu, metodolojik ve biyokimyasal bir referans olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Substrat konsantrasyonunu artırmak inhibisyonu aşar mı?
- Görünür Km artarken Vmax korunur mu?
- İnhibitör, substrat bölgesine göre nereye bağlanır?
Anahtar kavramlar
- İnhibitör ve substratın karşılıklı dışlanması
- Değişmeyen Vmax, artan görünür Km
- İnhibisyon sabiti (Ki)
- Fazla substrat ile aşılabilirlik
- Lineweaver-Burk çizgilerinin 1/v ekseninde kesişmesi
Temel kuramlar
- Karşılıklı Dışlama Bağlanma Modeli
- Rekabetçi inhibisyon, inhibitör ve substratın serbest enzime karşılıklı dışlayıcı bir şekilde bağlanmasıyla modellenmektedir; kararlı durum yaklaşımı, değişmeyen bir Vmax ve (1 + [I]/Ki) faktörü ile ölçeklenmiş bir görünür Km öngörmektedir.
Mekanizmalar
Bir rekabetçi inhibitör, serbest enzime tipik olarak aktif bölgede veya aktif bölgeyle çakışacak şekilde bağlanarak, bağlı olduğu süre boyunca substrat bağlanmasını engellemektedir. Bağlanma geri dönüşümlü ve karşılıklı dışlayıcı olduğundan, substrat konsantrasyonunu artırmak dengeyi enzim-substrat kompleksine doğru kaydırmakta ve inhibisyonu tamamen aşabilmektedir; bu nedenle Vmax değişmezken, görünür Km (1 + [I]/Ki) faktörü kadar artmaktadır (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 2012). Çift ters (Lineweaver-Burk) grafiğinde, farklı inhibitör konsantrasyonları için çizgiler 1/v ekseninde kesişmektedir. Rekabetçi inhibitörler için Cheng-Prusoff ilişkisi, ölçülen IC50 değerini Ki ve substrat konsantrasyonu ile ilişkilendirmektedir (Cheng & Prusoff, 1973).
Klinik önem
Birçok ilaç, doğal substrata benzeyen ve aktif bölge için rekabet eden rekabetçi inhibitörlerdir; aşılabilirlik (surmountability) kavramını anlamak, etkilerinin neden substrat veya kofaktör seviyelerine bağlı olabileceğini açıklamaya yardımcı olmaktadır (Copeland, 2013). Bu madde, mekanizmayı referans ve eğitim amacıyla tanımlamakta olup, dozaj veya tedavi tavsiyesi vermemektedir.
Tarihçe
Rekabetçi inhibisyonun diğer geri dönüşümlü tiplerden kinetik ayrımı, 1940'lı yıllarda enzim kinetiğinin kararlı durum çerçevesi içinde resmileştirilmiştir (Goldstein, 1944). Rekabetçi inhibitörler için deneysel olarak uygun IC50 ile içsel sabit Ki arasındaki ilişki ise Cheng ve Prusoff tarafından 1973 yılında ortaya konmuştur (Cheng & Prusoff, 1973).
Öne çıkan isimler
- Avram Goldstein
- Athel Cornish-Bowden
- Yung-Chi Cheng
- William Prusoff
İlgili konular
Temel eserler
- goldstein-1944
- cheng-prusoff-1973
Sıkça sorulan sorular
- Bir inhibitörün rekabetçi olduğunu nasıl anlarsınız?
- Daha fazla substrat eklemek inhibisyonu aşmaktadır, maksimum hız Vmax değişmemekte ve görünür Km yükselmektedir; çift ters bir grafikte, farklı inhibitör seviyeleri için çizgiler 1/v ekseninde kesişmektedir.
- Rekabetçi inhibisyonda Vmax neden aynı kalır?
- Çünkü çok yüksek substrat konsantrasyonlarında substrat, aktif bölge için inhibitörü rekabette geride bırakmaktadır; böylece enzim hala tam maksimum hızına ulaşabilmektedir.