Agonizm, Antagonizm ve Parsiyel Agonizm
Aynı reseptöre bağlanan ilaçlar zıt şekillerde etki gösterebilmektedir. Bir agonist, reseptörü aktive ederek bir yanıt oluşturmaktadır; bir antagonist, reseptörü aktive etmeden bağlanmakta ve agonistlerin etkisini bloke etmektedir; bir parsiyel agonist ise reseptörü aktive etmekle birlikte, tam dolulukta bile submaksimal bir yanıt üretebilmektedir. Bu kategoriler, invers agonizm ile birlikte, ilaçları reseptör aktivitesi üzerindeki bağlanma etkilerine göre sınıflandırmaktadır.
Tanım
Bir agonist, bir yanıt oluşturmak üzere bir reseptöre bağlanmakta ve onu aktive etmektedir; bir antagonist, aktive etmeden bağlanmakta ve agonistlerin etkisini azaltmaktadır; bir parsiyel agonist, reseptöre bağlanmakta ve onu aktive etmekle birlikte yalnızca submaksimal bir etki sağlamaktadır; bir invers agonist ise konstitütif (agonistten bağımsız) reseptör aktivitesini bazal seviyenin altına düşürmektedir.
Kapsam
Bu konu, tam, parsiyel ve invers agonizmi ile kompetitif ve non-kompetitif antagonizmi tanımlamakta, her birinin moleküler temelini afinite ve etkinlik (efficacy) açısından açıklamakta ve doz-yanıt eğrilerinde nasıl göründüklerini özetlemektedir. Bu bir referans ve eğitim amaçlı giriştir ve belirli ajanları veya tedavileri önermemektedir.
Temel sorular
- Moleküler düzeyde bir agonist, bir antagonist ve bir parsiyel agonisti birbirinden ayıran nedir?
- Kompetitif ve non-kompetitif (ve geri dönüşümlü ile geri dönüşümsüz) antagonizm nasıl farklılık göstermektedir?
- Bir parsiyel agonist, tam bir agonistin varlığında neden bir antagonist gibi davranabilmektedir?
- İnvers agonist nedir ve konstitütif reseptör aktivitesi hakkında ne ima etmektedir?
Anahtar kavramlar
- Tam agonist
- Parsiyel agonist
- Antagonist (kompetitif ve non-kompetitif)
- Geri dönüşümlü ile geri dönüşümsüz antagonizm
- İnvers agonist ve konstitütif aktivite
- Aşılabilir ile aşılamaz blokaj
- Yanlı agonizm (fonksiyonel selektivite)
- Schild analizi
Temel kuramlar
- İki Durumlu (ve Genişletilmiş) Reseptör Modelleri
- Reseptörler, inaktif ve aktif konformasyonlar arasında denge halinde var olan yapılar olarak modellenmektedir; agonistler tercihen aktif duruma bağlanmakta ve onu stabilize etmektedir, antagonistler dengeyi değiştirmeden bağlanmaktadır, parsiyel agonistler dengeyi eksik bir şekilde kaydırmakta ve invers agonistler inaktif durumu stabilize etmektedir, bu da konstitütif aktivite üzerindeki etkiler de dahil olmak üzere ligand etkinliğinin tüm spektrumunu açıklamaktadır.
- Agonizmin Operasyonel Sınıflandırması
- Black ve Leff'in operasyonel modeli, agonist davranışını afinite ve bir transdüser (etkinlik) terimi aracılığıyla ifade etmektedir, böylece tam agonizm, parsiyel agonizm ve antagonizm, kesin olarak ayrı kategoriler yerine bir etkinlik değerleri sürekliliği olarak ortaya çıkmaktadır.
Mekanizmalar
Bir reseptördeki ligandlar etkinlik (efficacy) açısından farklılık göstermektedir. Tam bir agonist yüksek etkinliğe sahiptir ve aktif reseptör konformasyonunu stabilize ederek maksimal doku yanıtını üretmektedir; parsiyel bir agonist orta düzeyde etkinliğe sahiptir ve tam dolulukta bile maksimal yanıtı üretememektedir, bu nedenle tam bir agonistin varlığında genel etkiyi azaltmakta ve parsiyel bir antagonist gibi davranmaktadır. Kompetitif bir antagonist aynı bölgeye geri dönüşümlü olarak bağlanmakta, sıfır etkinliğe sahip olmakta ve agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini aşılabilir bir şekilde sağa kaydırmaktadır (Schild analizi'nin temelini oluşturmaktadır); non-kompetitif veya geri dönüşümsüz bir antagonist ise maksimal yanıtı düşürmektedir. Bir invers agonist, reseptör aktivitesini konstitütif bazal seviyenin altına indirmektedir. Bir ligandın bazı aşağı akış yollarını (örneğin G-protein sinyalizasyonu versus arrestin sinyalizasyonu) diğerlerinden daha fazla aktive ettiği yanlı agonizmin (biased agonism) tanınması, basit agonist-antagonist ikiliğini daha da geliştirmiştir. Bu terimlerin standartlaştırılmış tanımları uluslararası farmakoloji nomenklatürü tarafından korunmaktadır.
Klinik önem
Bir ilacı agonist, antagonist, parsiyel agonist veya invers agonist olarak sınıflandırmak, ilacın hedefinin aktivitesini endojen sinyalizasyona göre nasıl değiştireceğini tanımlamaktadır — örneğin, doğal bir medyatörü taklit edip etmediğini, bloke edip etmediğini veya kısmen ikame edip etmediğini belirtmektedir. Bu giriş kavramsal ve eğitsel nitelikte olup, bu tür ilaçların seçimi veya dozlanması konusunda rehberlik sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
IUPHAR Reseptör Nomenklatürü ve İlaç Sınıflandırması Komitesi, agonist, parsiyel agonist, invers agonist ve antagonisti ve antagonist potans analizi'nde (pA2 gibi) kullanılan sembolleri tanımlamakta, reseptörlerdeki ilaç etkisini sınıflandırmak için standartlaştırılmış terminolojiyi sağlamaktadır.
Tarihçe
1950'lerde Ariens (intrinsik aktivite) ve Stephenson (etkinlik), tam agonistleri parsiyel agonistlerden ve antagonistlerden ayırmak için kavramsal temeli sağlamışlardır. Schild, kompetitif antagonizmin kantitatif analizini geliştirmiş ve Black'in reseptör antagonistleri üzerine yaptığı çalışmalar, selektif blokajın terapötik önemini ortaya koymuştur. Konstitütif reseptör aktivitesinin daha sonra keşfedilmesi invers agonizmi tanıtmış ve Lefkowitz ve arkadaşlarının arrestin bağımlı sinyalizasyon üzerine yaptığı çalışmalar, yanlı agonizmi (biased agonism) sınıflandırmanın daha da geliştirilmiş bir yönü olarak kabul etmiştir.
Tartışmalar
- Yanlı agonizm ne kadar gerçek ve kullanışlıdır?
- Ligandlar, aynı reseptörde bazı aşağı akış yollarını diğerlerine göre tercihen aktive edebilmektedir, bu da istenen etkileri istenmeyen etkilerden ayırmak için bir yol önermektedir, ancak yanlılığı (bias) sağlam bir şekilde nicelleştirmek ve bunu öngörülebilir sonuçlara dönüştürmek metodolojik olarak tartışmalı kalmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Robert Stephenson
- Everardus Ariens
- James Black
- Heinz Otto Schild
- Robert Lefkowitz
İlgili konular
Temel eserler
- black-leff-1983
- stephenson-1956
- lefkowitz-2005
Sıkça sorulan sorular
- Bir parsiyel agonist aynı zamanda nasıl bir antagonist gibi davranabilmektedir?
- Reseptörleri işgal etmesine rağmen yalnızca submaksimal bir etki üretmesi nedeniyle, bir parsiyel agonist aynı bölgeler için tam bir agonist ile rekabet etmektedir; tam agonistin varlığında genel yanıtı düşürmektedir, bu nedenle kendi başına bir miktar etki üretmeye devam ederken fonksiyonel olarak bir antagonist gibi davranmaktadır.
- İnvers agonist nedir?
- Bir invers agonist, bir miktar bazal (konstitütif) aktiviteye sahip bir reseptöre bağlanmakta ve bu aktiviteyi dinlenme seviyesinin altına düşürmektedir, böylece sadece agonist etkisini bloke etmek yerine bir agonistin yönünün tersi bir etki üretmektedir.