Rekabetçi ve Rekabetçi Olmayan Antagonizma
Antagonistler bir agonistin etkisini azaltmaktadır, ancak bunu temel olarak farklı yollarla yapmaktadırlar. Rekabetçi bir antagonist, aynı bağlanma bölgesi için agonist ile rekabet etmekte ve yeterli agonist varlığında etkisi aşılabilmektedir; rekabetçi olmayan bir antagonist ise yanıtı başka yollarla engellemekte ve basitçe rekabet dışı bırakılamamaktadır. Bu iki türü ayırt etmek, reseptör farmakolojisinde klasik bir alıştırma olarak kabul edilmektedir.
Tanım
Rekabetçi antagonizma, antagonist ve agonistin aynı bağlanma bölgesi için rekabet ettiği geri dönüşümlü bir inhibisyon türüdür; bu nedenle, agonist konsantrasyonunu artırmak blokajı tamamen aşabilmektedir. Rekabetçi olmayan antagonizma ise, agonistin tam olarak aşamayacağı bir mekanizma aracılığıyla ulaşılabilecek maksimum yanıtı azaltmaktadır; bu durum, bağlanma bölgesinin geri dönüşümsüz olarak işgal edilmesi veya ayrı bir bölgede ya da aşağı akım bir adımda etki göstermesi yoluyla gerçekleşebilmektedir.
Kapsam
Bu konu, reseptör antagonizmasının iki temel modunu—rekabetçi (geri dönüşümlü, aşılabilir) ve rekabetçi olmayan (geri dönüşümsüz ortosterik ve belirli allosterik mekanizmalar dahil, genellikle aşılamaz)—ve her birinin agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini nasıl yeniden şekillendirdiğini kapsamaktadır. Rekabetçi antagonizmayı tanımlamak için kullanılan nicel analizi içermektedir. Bu bir referans farmakodinamik bilgisi olup, dozaj veya tedavi talimatları içermemektedir.
Temel sorular
- Rekabetçi bir antagonist, agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini nasıl kaydırmaktadır?
- Rekabetçi bir blokaj neden daha fazla agonist ile aşılabilirken, rekabetçi olmayan bir blokaj aşılamamaktadır?
- Aşılabilir antagonizmayı aşılamaz antagonizmadan ayıran nedir?
- Rekabetçi antagonizma deneysel olarak nasıl nicelendirilmekte ve doğrulanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Rekabetçi (aşılabilir) antagonizma
- Rekabetçi olmayan (aşılamaz) antagonizma
- Geri dönüşümsüz ortosterik antagonizma
- Paralel sağa eğri kayması
- Maksimum yanıtta düşüş
- Schild grafiği ve pA2
- Bağlanmanın geri dönüşümlülüğü
Temel kuramlar
- Schild analizi
- Artan antagonist konsantrasyonlarının neden olduğu agonist konsantrasyon-yanıt eğrisinin sağa kaymasının, rekabetçi antagonizmayı doğrulamak ve antagonistin afinitesini (pA2) tahmin etmek için analiz edildiği nicel bir yöntemdir.
- Antagonizmanın operasyonel analizi
- Agonizmanın operasyonel modelinin kullanılarak, geri dönüşümlü ve aşılamaz antagonistlerin konsantrasyon-yanıt eğrilerinin konumunu ve maksimumunu nasıl değiştirdiğinin yorumlanması ve antagonizma modlarının birleşik bir etkinlik çerçevesi içinde ayırt edilmesidir.
Mekanizmalar
Rekabetçi bir antagonist, agonist ile aynı bölgeye geri dönüşümlü olarak bağlanmaktadır; ikisi kütle etkisiyle rekabet ettiğinden, agonist konsantrasyonunu artırmak bağlanmayı geri kazandırmakta ve maksimum yanıt korunmaktadır. Bu nedenle, agonist konsantrasyon-yanıt eğrisi, platosunda bir düşüş olmaksızın paralel olarak sağa kaymaktadır—bu, aşılabilir antagonizmanın ayırt edici özelliğidir. Bu kaymanın büyüklüğü, antagonist konsantrasyonuyla belirli bir şekilde artmaktadır; Schild analizi, rekabeti doğrulamak ve antagonistin afinitesini tahmin etmek için bu durumu kullanmaktadır. Buna karşılık, rekabetçi olmayan antagonizma, agonistin üretebileceği maksimum yanıtı azaltmaktadır. Bu durum, bir antagonistin ortosterik bölgeye geri dönüşümsüz olarak bağlanması (veya deney süresince yerinden çıkarılamayacak kadar yavaş ayrışması), agonistin kullanabileceği reseptör havuzundan bir kısmını çıkarması veya bir antagonistin ayrı bir bölgede ya da aşağı akım bir adımda etki göstermesiyle, daha fazla agonistin etkiyi tam olarak geri getirememesi durumunda ortaya çıkmaktadır; bu tür bir blokaj aşılamaz olarak tanımlanmakta ve eğri maksimumunda bir düşüşle yansıtılmaktadır. Güçlü negatif modülasyon üreten bazı allosterik ajanlar da rekabetçi olmayan bir etki gösterebilmektedir.
Klinik önem
Rekabetçi ve rekabetçi olmayan ayrımı, bazı antagonistlerin etkisinin agonist mevcudiyetini artırarak neden aşılabildiğini, bazılarının ise aşılamadığını açıklamaktadır ve bir antagonistin bir reseptör sistemi üzerinde nasıl etki ettiğini karakterize etmenin standart bir yoludur. Bunlar referans düzeyinde farmakolojik ilkeler olup, ilaç seçimi, kombinasyonu veya dozajı konusunda bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Antagonizma, başlıca Schild analizi ve konsantrasyon-yanıt verilerinin operasyonel analizi gibi yerleşik laboratuvar farmakolojisi yöntemleriyle karakterize edilmektedir; ilgili terminoloji, klinik kılavuzlardan ziyade Uluslararası Temel ve Klinik Farmakoloji Birliği (IUPHAR) ve standart metinler tarafından standardize edilmektedir.
Tarihçe
Antagonizmanın nicel çalışması, Gaddum'un rekabet eden ilaçlar üzerine yaptığı çalışmalar ve Schild'in 1947'de pA ölçeğini ve kendi adını taşıyan analizi tanıtmasıyla şekillenmiştir; bu analizler farmakologlara rekabetçi antagonizma için titiz bir test ve antagonist afinitesinin bir ölçüsünü sağlamıştır. Black ve Leff'in operasyonel modeli daha sonra hem aşılabilir hem de aşılamaz antagonizmanın yorumlanabileceği genel bir çerçeve sunmuştur ve Colquhoun'un mekanistik analizleri bu davranışları reseptörlerin temel bağlanma ve geçitlenme mekanizmalarıyla ilişkilendirmiştir.
Tartışmalar
- Maksimum yanıtta düşüş her zaman rekabetçi olmayan antagonizma mıdır?
- Agonistin maksimum yanıtındaki bir düşüş, geri dönüşümsüz veya psödo-geri dönüşümsüz ortosterik blokajı, ayrı bir bölgede etkiyi veya güçlü negatif allosterik modülasyonu yansıtabilmektedir; bu mekanizmaları birbirinden ve yavaş dengeye ulaşma artefaktlarından ayırt etmek, yalnızca eğri şekline bakmak yerine dikkatli kinetik ve analitik çalışma gerektirmektedir.
Öne çıkan isimler
- John H. Gaddum
- Heinz O. Schild
- James W. Black
- Paul Leff
- David Colquhoun
İlgili konular
Temel eserler
- schild-1947
- black-leff-1983
Sıkça sorulan sorular
- Rekabetçi bir antagonist neden daha fazla agonist ile aşılabilirken, rekabetçi olmayan bir antagonist aşılamamaktadır?
- Rekabetçi bir antagonist, agonistin bağlanma bölgesini geri dönüşümlü olarak işgal etmektedir; bu nedenle, daha fazla agonist eklemek onu rekabet dışı bırakmakta ve tam yanıtı geri kazandırmaktadır. Rekabetçi olmayan bir antagonist ise reseptörleri kullanımdan kaldırmakta veya başka bir yerde etki göstermekte, bu nedenle ek agonist maksimum etkiyi tam olarak geri getirememektedir.
- Schild analizi neyi göstermektedir?
- Bir antagonistin artan konsantrasyonlarının agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini ne kadar sağa kaydırdığını incelemektedir; tanımlanmış doğrusal bir ilişki, rekabetçi antagonizmayı doğrulamakta ve antagonistin afinitesinin (pA2) bir tahminini sağlamaktadır.