Rekabetçi Hedef Etkileşimleri
Rekabetçi bir hedef etkileşimi, iki ilacın moleküler bir hedef üzerindeki aynı bölgeye geri dönüşümlü olarak bağlanması durumunda meydana gelmektedir; böylece birinin varlığı, diğerinin bağlanmasını ve dolayısıyla etkisini azaltmaktadır. Bağlanma geri dönüşümlü olduğundan, etkileşim aşılabilir (surmountable) niteliktedir: bir ilacın konsantrasyonunu artırmak diğerini yenebilmektedir. Bu durum, en titizlikle nicelleştirilmiş farmakodinamik etkileşim olan rekabetçi antagonizmanın reseptör düzeyindeki temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Rekabetçi bir hedef etkileşimi, iki ilacın moleküler bir hedef üzerindeki aynı bağlanma bölgesi için rekabet ettiği, birinin bağlanmasının diğerinin bağlanmasını azalttığı geri dönüşümlü bir etkileşimdir; agonist-antagonist durumunda ise, agonistin konsantrasyon-yanıt eğrisinde aşılabilir, paralel bir kaymaya neden olmaktadır.
Kapsam
Bu konu, ilaçlar arasında bir reseptör veya başka bir moleküler hedef üzerindeki ortak bir bağlanma bölgesi için rekabeti ele almaktadır: etkileşimin geri dönüşümlü, aşılabilir niteliği, agonistin konsantrasyon-yanıt eğrisinde karakteristik paralel sağa kayma özelliği ve Schild analizi (Schild grafiği ve pA2) ile nicelleştirilmesi kapsamındadır. Bu, bir reseptör farmakolojisi referansıdır ve ilaca özgü veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir hedeften rekabetçi etkileşimi rekabetçi olmayan etkileşimden ayıran nedir?
- Rekabetçi antagonizma neden 'aşılabilir' olarak tanımlanmaktadır?
- Rekabet, agonist konsantrasyon-yanıt eğrisini nasıl kaydırmaktadır?
- Schild analizi etkileşimi nasıl nicelleştirmektedir?
- pA2 ve Schild eğimi bize ne anlatmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Ortak bağlanma bölgesi rekabeti
- Geri dönüşümlü, aşılabilir etkileşim
- Paralel sağa eğri kayması
- Doz oranı (dose-ratio)
- Schild grafiği ve pA2
- Rekabetçi ve rekabetçi olmayan (aşılamaz) antagonizma
Temel kuramlar
- Schild analizi
- Agonist konsantrasyon-yanıt eğrilerinin sağa kaymasından geri dönüşümlü rekabetçi antagonizmayı nicelleştirmektedir: log(doz oranı eksi bir) değerinin antagonist konsantrasyonuna karşı çizilmesi, kesişimi pA2'yi veren ve birim eğimi basit rekabeti doğrulayan bir doğru elde edilmesini sağlamaktadır.
Mekanizmalar
İki ligand aynı bölgeye geri dönüşümlü olarak bağlandığında, birinin bağlanması, diğerine mevcut olan hedef fraksiyonunu konsantrasyona bağlı bir şekilde azaltmaktadır. Rekabetçi bir antagonist tarafından engellenen bir agonist için sonuç, agonistin konsantrasyon-yanıt eğrisinde maksimum yanıtta azalma olmaksızın paralel bir sağa kaymadır, çünkü yeterli miktarda ek agonist antagonisti her zaman yenebilmektedir (aşılabilirlik). Schild analizi bunu nicel olarak yakalamaktadır: belirli bir yanıtı geri kazandırmak için agonist konsantrasyonunun artırılması gereken faktör olan doz oranı (dose-ratio), antagonist konsantrasyonuyla doğrusal olarak artmaktadır. log(doz oranı eksi bir) değerinin log antagonist konsantrasyonuna karşı çizildiği Schild grafiği, ideal olarak birim eğime sahiptir ve x-kesişimi, o hedefe yönelik antagonist potansiyelinin konsantrasyondan bağımsız bir ölçüsü olan pA2'yi tanımlamaktadır. Birim eğimden veya aşılabilirlikten sapmalar, basit rekabetten farklı durumları işaret etmektedir.
Klinik önem
Rekabetçi hedef etkileşimleri, aynı reseptör üzerinde etki eden iki ilacın birbirlerinin etkisini neden azaltabildiğini veya geri kazandırabildiğini açıklamaktadır; bu, reseptör üzerinde etkili ilaç kombinasyonlarını değerlendirirken tekrarlayan bir temadır. Bu madde, reseptör farmakolojisi prensibini ve ölçümünü açıklamaktadır; belirli kombinasyonlar, dozaj veya tedavi kararları için bir rehber değil, kavramsal bir referanstır.
Kanıt ve kılavuzlar
Temel kanıt, deneysel reseptör farmakolojisidir: Schild (1949) pAx ölçeğini tanıtmış ve Arunlakshana ve Schild (1959), Schild'in adını taşıyan rekabetçi antagonizmanın nicel analizini ortaya koymuştur. Bu prensip, standart farmakoloji referanslarında (Ritter et al., 2019) pekiştirilmiştir. Bunlar, klinik kılavuzlardan ziyade metodolojik ve ders kitabı kaynaklarıdır.
Tarihçe
Nicel reseptör antagonizması, yirminci yüzyıl ortalarındaki doz oranı (dose-ratio) üzerine yapılan çalışmalardan ortaya çıkmıştır. Schild, 1949'da pAx ölçeğini tanıtmış ve Arunlakshana ile birlikte, Schild grafiğini ve pA2'yi tanımlayan 1959 tarihli kanonik çalışmayı sunmuştur. Bu yaklaşım, antagonistleri sınıflandırmak ve reseptörleri karakterize etmek için standart bir araç haline gelmiş ve reseptör farmakolojisinde bir referans yöntemi olarak kalmaya devam etmektedir.
Tartışmalar
- Birim olmayan Schild eğimlerinin yorumlanması
- Schild grafiği eğiminin birimden sapması, basit geri dönüşümlü rekabetin sistemi tam olarak tanımlamadığını göstermektedir (örneğin, çoklu reseptör popülasyonları, denge dışı koşullar veya rekabetçi olmayan bileşenler gibi durumlar), bu da antagonist potansiyelinin tahminini zorlaştırmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Heinrich O. Schild
- O. Arunlakshana
- John H. Gaddum
İlgili konular
Temel eserler
- schild-1949
- arunlakshana-schild-1959
Sıkça sorulan sorular
- Rekabetçi antagonizma neden 'aşılabilir' olarak adlandırılmaktadır?
- Bağlanma geri dönüşümlü olduğu için, agonist konsantrasyonunu artırmak antagonisti yenebilmekte ve tam maksimum yanıtı geri kazandırabilmektedir; antagonizma aşılabilmektedir, bu nedenle konsantrasyon-yanıt eğrisi daha düşük bir tavan olmaksızın paralel olarak sağa kaymaktadır.
- pA2 nedir?
- pA2, belirli bir yanıtı sürdürmek için agonist konsantrasyonunun iki katına çıkarılmasını gerektiren antagonist konsantrasyonunun negatif logaritmasıdır. Schild grafiğinden türetilen bu değer, bir reseptördeki rekabetçi antagonist potansiyelinin konsantrasyondan bağımsız bir ölçüsüdür.