Biyoekivalans Çalışmaları ve Değerlendirmesi
Biyoekivalans çalışmaları, iki ilaç ürününün karşılaştırılabilir sistemik maruziyet sağlayıp sağlamadığını ve dolayısıyla birbirinin yerine geçebilir kabul edilip edilemeyeceğini belirlemektedir. Bu çalışmalar genellikle bir test ürününü bir referans ürünle çapraz (crossover) tasarımla karşılaştırmakta ve istatistiksel olarak eşdeğerliği değerlendirmektedir: maruziyet metriklerinin oranına ilişkin güven aralığının önceden tanımlanmış sınırlar içinde kalması gerekmektedir. Bu mantık, jenerik ilaç onayının ve ürünlerin birbirinin yerine geçebilirliğinin bilimsel temelini oluşturmaktadır.
Tanım
Biyoekivalans çalışması, bir test ürününün emilim hızı ve derecesinin bir referans üründen önceden tanımlanmış sınırlar dahilinde farklılık gösterip göstermediğini test eden karşılaştırmalı bir farmakokinetik araştırmadır; bu genellikle log-dönüştürülmüş maruziyet metriklerinin oranına ilişkin %90 güven aralığının kabul edilen sınırlar içinde yer almasını gerektirmektedir.
Kapsam
Bu madde, biyoekivalans testlerinin gerekçesini, kullanılan çapraz çalışma tasarımını ve maruziyet metriklerini, sonuçlarını belirleyen iki tek taraflı test prosedürünü ve eşdeğerlik aralığı mantığını, ayrıca ortalama, popülasyon ve bireysel biyoekivalans arasındaki ayrımı kapsamaktadır. Değerlendirme metodolojisini biyofarmasötikler ve düzenleyici bilimlerde bir referans konu olarak ele almakta olup, ikame veya reçeteleme rehberliği olarak değerlendirmemektedir.
Temel sorular
- İki ürün ne zaman birbirinin yerine geçebilir ilan edilebilir?
- Bunları karşılaştırmak için hangi maruziyet metrikleri ve çalışma tasarımı kullanılmaktadır?
- İki tek taraflı test prosedürü, farkı tespit etmek yerine eşdeğerliği nasıl sağlamaktadır?
- Ortalama, popülasyon ve bireysel biyoekivalans nasıl farklılık göstermektedir?
Anahtar kavramlar
- Test ürünü ve referans ürün
- Çapraz tasarım
- Log-dönüştürülmüş AUC ve Cmax
- %90 güven aralığı ve eşdeğerlik sınırları
- Ortalama, popülasyon ve bireysel biyoekivalans
- Biyomuafiyetler ve Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi
Temel kuramlar
- İki tek taraflı test (TOST) eşdeğerlik çerçevesi
- Eşdeğerlik, ancak anlamlı farka ilişkin her iki tek taraflı hipotezin de reddedilmesi durumunda sonucuna varılmaktadır; bu, test-referans maruziyet oranının %90 güven aralığının önceden tanımlanmış eşdeğerlik sınırları içine tamamen düşmesini gerektirerek işlevselleştirilmektedir; bu durum, soruyu bir farkı tespit etmekten benzerliği göstermeye dönüştürmektedir.
Mekanizmalar
Tipik bir biyoekivalans çalışması, test ve referans ürünlerini aynı gönüllülere randomize çapraz (randomised crossover) bir şekilde uygulamakta, plazma konsantrasyonlarını ölçmekte ve maruziyet metriklerini türetmektedir: emilim derecesi için konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (AUC) ve emilim hızı için pik konsantrasyon (Cmax). Bu metrikler log-dönüştürülmekte ve iki tek taraflı test prosedürü ile analiz edilmektedir; bu prosedür, test-referans geometrik ortalama oranına ilişkin %90 güven aralığı kabul edilen eşdeğerlik aralığının tamamı içinde yer aldığında eşdeğerlik sonucuna varmaktadır. Ortalama biyoekivalans, ortalama maruziyetleri karşılaştırmaktadır; popülasyon ve bireysel biyoekivalans kriterleri ek olarak değişkenliği ve denek içi değiştirilebilirliği de dikkate almaktadır, ancak ortalama biyoekivalans standart yaklaşım olarak kalmaktadır. Belirli yüksek çözünürlüklü, yüksek geçirgenliğe sahip ilaçlar için, Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi'ne (Biopharmaceutics Classification System) dayanan biyomuafiyet (biowaiver) çerçeveleri, in vitro çözünme verilerinin in vivo bir çalışmanın yerine geçmesine izin vermektedir.
Klinik önem
Biyoekivalans değerlendirmesi, bir jenerik ürünün orijinal ürün yerine ikame edilmesi ve tam klinik çalışmaların tekrarlanmasına gerek kalmadan formülasyon değişikliklerinin onaylanması için bilimsel temeldir. Bu, birbirinin yerine geçebilirliğin nasıl gösterildiğini anlamak için bir referans çerçevesidir; ürün düzeyindeki kanıtları karakterize etmekte olup, bireysel ikame veya dozaj kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Düzenleyici biyoekivalans, Schuirmann tarafından resmileştirilen iki tek taraflı test prosedürüne dayanmakta olup, log-dönüştürülmüş maruziyet oranlarına geleneksel eşdeğerlik sınırları uygulanmaktadır. Chen ve arkadaşları, bireysel biyoekivalans kriterlerinin arkasındaki düzenleyici hususları ortaya koymuş, Amidon ve arkadaşlarının Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi ise biyomuafiyet politikasının temelini oluşturmaktadır. Davit ve arkadaşlarının on iki yıllık Amerika Birleşik Devletleri onay verilerini incelemesi, jenerik ve orijinal ürünler arasındaki gözlemlenen farklılıkların referans etrafında yoğunlaştığını bulmuş ve bu çerçevenin pratik performansını göstermektedir.
Tarihçe
Nominal olarak aynı ürünlerin emilim açısından farklılık gösterebileceği endişesi, yirminci yüzyılın sonlarında resmi biyoekivalans testlerinin oluşturulmasına yol açmıştır. Schuirmann'ın 1987'de iki tek taraflı test prosedürünü açıklaması, bu alana baskın istatistiksel yöntemini kazandırmış, soruyu bir farkı tespit etmekten eşdeğerliği göstermeye kaydırmıştır. Chen ve arkadaşları tarafından incelenen popülasyon ve bireysel biyoekivalans kriterleri üzerindeki sonraki tartışmalar, ortalama biyoekivalans standardını rafine etmiş ancak yerinden etmemiştir ve Biyofarmasötik Sınıflandırma Sistemi daha sonra uygun ilaçlar için biyomuafiyetleri mümkün kılmıştır.
Tartışmalar
- Ortalama biyoekivalans yeterli midir, yoksa bireysel kriterlere ihtiyaç duyulmakta mıdır?
- Ortalama biyoekivalans, ortalama maruziyetleri karşılaştırmakta ancak denek içi değiştirilebilirliği veya değişkenlikteki farklılıkları doğrudan ele almamaktadır; bireysel ve popülasyon biyoekivalans kriterleri bunları yakalamak için önerilmiş olsa da, karmaşıklık eklemekte ve ortalama biyoekivalans standardının yerini almamıştır.
Öne çıkan isimler
- Donald Schuirmann
- Mei-Ling Chen
- Gordon Amidon
- Barbara Davit
İlgili konular
Temel eserler
- schuirmann-1987
- chen-2000
Sıkça sorulan sorular
- İki ürünün biyoekivalan olması ne anlama gelmektedir?
- Bu, emilim hızları ve derecelerinin, maruziyet metriklerinin oranına ilişkin güven aralığının önceden tanımlanmış eşdeğerlik sınırları içine düşmesini sağlayacak kadar benzer olduğu ve karşılaştırılabilir sistemik maruziyet sağladıkları sonucunu desteklediği anlamına gelmektedir.
- Biyoekivalans verileri neden log-dönüştürülmekte ve iki tek taraflı test ile analiz edilmektedir?
- Maruziyet metrikleri çarpımsal ve yaklaşık olarak log-normal dağılıma sahip olduğundan, log dönüşümü analizi stabilize etmekte ve iki tek taraflı test prosedürü, sadece bir farkı tespit etmek yerine sınırlar dahilinde eşdeğerliği göstermek üzere tasarlanmıştır.