Azol Antifungaller
Azoller, antifungal ilaçların en geniş ve en yaygın kullanılan sınıfını oluşturmaktadır; adlarını yapılarının çekirdeğinde yer alan azot içeren beş üyeli halkadan almaktadırlar. Fungal membran sterolü olan ergosterolün sentezini bloke ederek etki göstermekte ve modern antifungal tedavinin önemli bir kısmını oluşturan hem topikal imidazolleri hem de sistemik triazolleri kapsamaktadırlar.
Tanım
Azol antifungaller, azol halkası içeren sentetik ajanlardır; bunlar fungal enzim lanosterol 14-alfa-demetilazı (CYP51, ERG11 tarafından kodlanır) inhibe ederek ergosterol biyosentezini bloke etmekte ve fungal hücre zarını bozmaktadırlar. İmidazollere (halkada iki azot) ve triazollere (üç azot) ayrılmaktadırlar.
Kapsam
Bu madde, sınıfı tanımlayan kimyasal yapıyı (imidazoller ve triazoller arasındaki farklar), ergosterol sentezi inhibisyonunun ortak mekanizmasını, sistemik triazollerin geniş spektrumunu ve mantarların azol direncini geliştirdiği başlıca yolları ele almaktadır. Bu, sınıfın referans niteliğinde bir tanımı olup, reçeteleme rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- Ergosterol yolundaki tek bir enzimi inhibe etmek mantarı nasıl etkilemektedir?
- İmidazolleri triazollerden spektrum ve kullanım açısından ayıran nedir?
- Mantarlar azol direncini hangi mekanizmalarla kazanmaktadır?
- İlaç etkileşimleri neden triazollerle ilgili tekrarlayan bir tema olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51 / ERG11) inhibisyonu
- Ergosterol tükenmesi ve toksik sterol birikimi
- İmidazoller ve triazoller
- Mayalara karşı fungistatik aktivite
- ERG11 mutasyonu ve aşırı ekspresyonu
- Eflüks pompası aracılı direnç
- Sitokrom-P450 ilaç etkileşimleri
Mekanizmalar
Azoller, ergosterole giden yolda lanosterolü demetile eden enzim olan lanosterol 14-alfa-demetilazın (CYP51) hem demirine bağlanmaktadır. Bu enzimi inhibe etmek, ergosterolü tüketmekte ve anormal, toksik metillenmiş sterollerin birikmesine yol açarak fungal membranı destabilize etmektedir; çoğu mayaya karşı etkisi fungistatiktir. Triazoller (flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, isavukonazol), eski imidazollerden daha seçici bir şekilde fungal enzime bağlanmakta ve bu durum sistemik kullanımlarını yaygınlaştırmaktadır. Direnç, başlıca ERG11'deki ilaç bağlanmasını azaltan nokta mutasyonları, ERG11'in aşırı ekspresyonu ve ilacı dışarı pompalayan eflüks taşıyıcılarının yukarı regülasyonu yoluyla ortaya çıkmaktadır; bu durum Sheehan ve arkadaşları (1999) ile Ghannoum ve Rice (1999) tarafından detaylandırılmıştır.
Klinik önem
Triazoller, kandidiyazis ve aspergillozis yönetiminde merkezi ajanlardır ve azol duyarlılığı, fungal enfeksiyonların yorumlanmasında rutin bir husus olarak değerlendirilmektedir (Patterson ve ark., 2016). Sitokrom-P450 sistemi ile etkileşimleri de onları farmakolojide sıkça ele alınan bir konu haline getirmektedir. Bu madde, sınıfın nasıl çalıştığını ve direncin nasıl ortaya çıktığını açıklamaktadır; bireysel bir tedavinin seçimi veya dozajı için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Azol direnci, giderek artan bir sorun teşkil etmektedir. Aspergillus fumigatus'ta kazanılmış azol direnci — kısmen tarımsal azol fungisitlerine çevresel maruziyetten kaynaklanmaktadır — birçok ülkede bildirilmiş olup invaziv aspergillozis tedavisini zorlaştırmaktadır (Lestrade ve ark., 2019). Azol dirençli ve doğası gereği daha az duyarlı Candida türleri de benzer şekilde büyüyen bir klinik zorluk oluşturmaktadır.
Tarihçe
İmidazoller, 1960'ların sonları ve 1970'lerde başlıca topikal ajanlar olarak ortaya çıkmıştır. 1980'lerin sonlarında sistemik triazol flukonazolün piyasaya sürülmesi, oral yolla alınabilen, nispeten güvenli bir ilaç sunarak antifungal tedaviyi dönüştürmüştür. Ardışık triazoller, spektrumu küflere karşı genişletmiş ve Sheehan, Hitchcock ve Sibley (1999) tarafından sınıfın mekanizması ve farmakolojisinin pekiştirilmesi, hızlı olgunlaşmasını özetlemiştir.
Tartışmalar
- Çevresel fungisit kullanımı klinik azol direncini ne ölçüde tetiklemektedir?
- Azol dirençli Aspergillus fumigatus, hem tedavi edilen hastalarda hem de tarımsal azol fungisitlerine çevresel maruziyet yoluyla çevrede ortaya çıkabilmektedir; bu çevresel yolun göreceli katkısı ve bunun yönetimi nasıl şekillendirmesi gerektiği aktif bir araştırma konusudur.
Öne çıkan isimler
- Dorothy Sheehan
- Christopher Hitchcock
- Mahmoud Ghannoum
- Paul Verweij
- David Denning
İlgili konular
Temel eserler
- sheehan-1999
- ghannoum-rice-1999
Sıkça sorulan sorular
- Bir imidazol ile bir triazol arasındaki fark nedir?
- Her ikisi de azol olmakla birlikte, imidazoller azol halkasında iki azot atomuna, triazoller ise üç azot atomuna sahiptir. Triazoller genellikle fungal hedef enzime karşı daha seçicidir ve sınıfın sistemik olarak kullanılan başlıca üyeleridir; birçok imidazol ise topikal olarak kullanılmaktadır.
- Azoller fungisidal mi yoksa fungistatik midir?
- Çoğu mayaya karşı azoller fungistatiktir — organizmayı hızla öldürmek yerine büyümeyi inhibe etmektedirler — bu da uzun süreli kullanım sırasında direnç ve kalıcılığın gelişebilmesinin bir nedenidir.