Antifungal Sınıfları ve Mekanizmaları
Antifungal ilaçlar, mantar hücresindeki moleküler hedeflerine göre tanımlanan az sayıda sınıfa ayrılmaktadır. Mantarlar ökaryot olduğu için, kullanılabilir hedefler sınırlıdır: hücre zarı sterolü ergosterol ve biyosentezi, hücre duvarı ve nükleik asit sentezi. Başlıca sistemik sınıflar—polienler, azoller, ekinokandinler ve pirimidin analoğu flusitozin—her biri bu hedeflerden birine karşılık gelmektedir.
Tanım
Antifungal sınıfları, ortak moleküler mekanizmalarına göre gruplandırılmış antifungal ajan kategorileridir: polienler ergosterole bağlanır, azoller ergosterol sentezini inhibe eder, ekinokandinler hücre duvarı glukan sentezini inhibe eder ve flusitozin mantar nükleik asit sentezini bozmaktadır.
Kapsam
Bu konu, sistemik ve ciddi enfeksiyonlar için kullanılan başlıca antifungal sınıfları ve her birinin mantar hücresi üzerindeki etki mekanizmasını kapsamaktadır. Hedef kümesinin neden dar olduğunu ve mekanizmanın spektrum ve toksisite ile nasıl ilişkili olduğunu açıklamaktadır. Dozaj, tedavi rejimi seçimi veya kişiselleştirilmiş tedavi hakkında bilgi sağlamamaktadır; bunlar bu referans girişinin kapsamı dışındaki klinik kararlardır.
Temel sorular
- Her ana antifungal sınıfını hangi moleküler hedef tanımlamaktadır?
- Ergosterol neden bu kadar merkezi bir antifungal hedeftir?
- Bir ajanın etki mekanizması, fungistatik mi yoksa fungisidal mı olmasıyla nasıl ilişkilidir?
Anahtar kavramlar
- Mantar zarı sterolü olarak ergosterol
- Polienlerin zar ergosterole bağlanması
- Azollerin lanosterol 14-alfa-demetilaz (Erg11/Cyp51) inhibisyonu
- Ekinokandinlerin beta-1,3-glukan sentaz inhibisyonu
- Flusitozin ve mantar nükleik asit sentezi
- Fungistatik ve fungisidal aktivite
- Mayalar ve küfler arasındaki spektrum farklılıkları
Mekanizmalar
Amfoterisin B gibi polienler, mantar hücre zarındaki ergosterole bağlanarak gözenekler oluşturmakta veya zar bütünlüğünü başka yollarla bozarak hücre içeriğinin sızmasına neden olmaktadır. Azoller, sitokrom P450 enzimi lanosterol 14-alfa-demetilaz (Erg11/Cyp51) inhibe ederek ergosterol biyosentezini engellemekte, böylece zarda anormal steroller birikmekte ve normal işlevini yitirmektedir. Ekinokandinler, beta-1,3-glukan sentazı inhibe ederek mantar hücre duvarının yapısal bir polisakkaritini tüketmekte ve onu zayıflatmaktadır. Flusitozin, mantar hücresi içinde alınarak DNA ve RNA sentezini bozan metabolitlere dönüştürülmektedir. Her sınıf farklı bir yapıyı hedeflediği için, sınıflar spektrum, ağırlıklı olarak statik mi yoksa öldürücü mü oldukları ve karakteristik toksisiteleri açısından farklılık göstermektedir.
Klinik önem
Her sınıfın hedefini bilmek, spektrumdaki gözlemlenen farklılıkları (örneğin, ekinokandinlerin belirli küflere karşı neden inaktif olduğunu) ve toksisiteyi açıklamakta, ayrıca antifungal çalışmaların ve tedavi yönetimi tartışmalarının eleştirel okunmasına temel oluşturmaktadır. Bu giriş, eğitim amaçlı referans olarak mekanizmaları ve sınıf özelliklerini tanımlamakta olup, herhangi bir birey için tedavi seçimi veya dozajı konusunda bir rehber değildir.
Epidemiyoloji
İnvaziv mantar enfeksiyonları, özellikle invaziv kandidiyazis ve aspergilloz, immün sistemi baskılanmış ve kritik durumdaki hastalarda önemli morbidite ve mortalite nedenleridir ve sınırlı sayıdaki antifungal sınıfı, direnç veya intolerans ortaya çıktığında tedavi seçeneklerini kısıtlamaktadır.
Tarihçe
1950'lerin sonlarında piyasaya sürülen Amfoterisin B, toksisitesine rağmen uzun süre sistemik antifungal tedavinin temelini oluşturmuştur. Azoller, 1980'lerden itibaren oral ve daha az toksik seçenekleri genişletmiş, ekinokandinler ise yüzyılın başında hücre duvarını hedefleyen bir sınıf ekleyerek sistemik antifungal tedavinin mekanistik olarak farklı üç sütununu oluşturmuştur.
İlgili konular
Temel eserler
- roemer-2014
- kullberg-2015
- cowen-2015
Sıkça sorulan sorular
- Neden bu kadar çok antifungal ergosterolu hedeflemektedir?
- Ergosterol, mantar zarlarının başlıca sterolüdür ve insan hücrelerinde (kolesterol kullanan) tam bir karşılığı bulunmamaktadır; bu nedenle, ona bağlanmak veya sentezini engellemek, ökaryotik bir patojende başka bir yerde elde edilmesi zor olan seçici bir toksisite ölçütü sunmaktadır.
- Ekinokandinler diğer sınıfların hedeflemediği neyi hedeflemektedir?
- Ekinokandinler, insan hücrelerinde bulunmayan mantar hücre duvarının yapısal bir bileşeni olan beta-1,3-glukan sentezini inhibe etmektedir; bu da hücre duvarını bu sınıfın ayırt edici hedefi yapmaktadır.