Antifungal Direnç Mekanizmaları
Antifungal direnç mekanizmaları, mantarların antifungal ilaçların aktivitesinden kaçınmak için kullandığı moleküler ve hücresel stratejilerdir. Başlıca antifungal sınıflar, ergosterol ve biyosentezi, mantar hücre duvarı glukan sentazı ve nükleik asit sentezi gibi küçük bir dizi korunmuş hedef üzerinde etki gösterdiğinden, direnç genellikle bu hedeflerin değiştirilmesi, çıktılarının artırılması veya ilacın hücre dışına pompalanması yoluyla ortaya çıkmaktadır.
Tanım
Antifungal direnç mekanizmaları, hedef enzim mutasyonu, hedef aşırı ekspresyonu, ilaç eflüksü ve biyofilmle ilişkili tolerans dahil olmak üzere, mantarların antifungal ajanlara karşı duyarlılığını azaltan kalıtsal veya adaptif değişikliklerdir.
Kapsam
Bu konu, antifungal dirence yol açan başlıca biyokimyasal ve genetik yolları, ilaç sınıfına göre düzenlenmiş şekilde ve bunların sınırlı antifungal cephanelik ile nasıl ilişkili olduğunu açıklamaktadır. Bu, mekanizma odaklı bir mikrobiyoloji referansıdır. Mikoloji alt alanındaki antifungal direnç mekanizmaları üzerine ayrı olarak yazılmış bir düğüm, komşu olarak çapraz bağlantılıdır; bu girdi, aynı mekanizmaları antimikrobiyal direnç alanı içinde ele almaktadır.
Temel sorular
- Her bir ana antifungal sınıf dirence nasıl maruz kalmaktadır?
- Hedef değişikliği, hedef aşırı ekspresyonu ve eflüks neden ilaç sınıfları arasında tekrar eden temalar olarak ortaya çıkmaktadır?
- Mantarlarda direnç, tolerans ve kalıcılık arasındaki fark nedir?
Anahtar kavramlar
- ERG11/Cyp51 hedef mutasyonu ve aşırı ekspresyonu (azoller)
- İlaç eflüks pompaları (ABC ve MFS taşıyıcıları)
- FKS gen mutasyonları (ekinokandinler)
- Azalmış ergosterol içeriği (polienler)
- Flusitozin aktivasyonunun veya alımının kaybı
- Biyofilmle ilişkili tolerans
- Çapraz direnç ve çoklu ilaç direnci
- Direncin çevresel seçilimi
Mekanizmalar
Azoller için direnç, başlıca ERG11'in (hedef lanosterol 14-alfa-demetilaz, Cyp51'i kodlayan) nokta mutasyonları ve aşırı ekspresyonu ile birlikte, hücre içi ilaç seviyelerini düşüren ABC ve MFS eflüks taşıyıcılarının yukarı regülasyonu yoluyla ortaya çıkmaktadır (Perlin 2017). Ekinokandinler için direnç, beta-1,3-glukan-sentaz hedefini kodlayan FKS1/FKS2 genlerindeki mutasyonlar tarafından yönlendirilmektedir. Polien direnci nispeten nadirdir ve membrandaki azalmış veya değişmiş ergosterol ile ilişkilendirilmektedir; bu, polien bağlayıcı steroldür. Flusitozin direnci, ilacı alan veya aktive eden enzimlerin kaybını takiben gelişmektedir. Biyofilmler, bu genetik değişikliklerden bağımsız bir fenotipik tolerans katmanı eklemektedir. Aspergillus fumigatus'ta, çevresel azol maruziyetiyle bağlantılı karakteristik Cyp51A mutasyonları, klinik dışındaki seçilimin klinik direnci nasıl şekillendirebileceğini göstermektedir (Verweij 2016; Fisher 2018).
Klinik önem
Direnç mekanizmalarını anlamak, duyarlılık testleri, sürveyans ve tedavi kılavuzlarının yorumlanmasının temelini oluşturmaktadır, zira mevcut mekanizma hangi ilaç sınıflarının aktif kaldığını belirlemektedir (Patterson 2016; Perlin 2017). Bu girdi, söz konusu mekanizmaları referans amacıyla açıklamaktadır; dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Bu mekanizmaların klinik etkisi, azol dirençli Aspergillus fumigatus'ta ve Candida türleri arasındaki ekinokandin ve azol direncinde en belirgin şekilde görülmektedir; çevresel azol maruziyeti, dirençli küf enfeksiyonunun bir itici gücü olarak tanınmaktadır (Fisher 2018; Verweij 2016). Antifungal sınıflarının dar ilaç geliştirme hattı, her bir direnç mekanizmasını orantısız derecede önemli kılmaktadır (Roemer 2014).
Tarihçe
Triazoller ve daha sonra ekinokandinler klinik kullanıma girdikçe, her bir sınıfa karşı direncin moleküler temeli aşamalı olarak tanımlanmıştır – azoller için hedef mutasyonları ve eflüks, ekinokandinler için FKS mutasyonları – ve Aspergillus fumigatus'ta çevresel olarak seçilmiş azol direncinin keşfi, antifungal direnci bir Tek Sağlık (One Health) problemi olarak yeniden çerçevelemiştir (Verweij 2016; Fisher 2018).
Tartışmalar
- Çevresel azol kullanımı klinik olarak önemli direnç mekanizmalarını seçmekte midir?
- Aspergillus fumigatus'ta Cyp51A aracılı azol direnci, tarımsal azol fungisitleri ile ilişkilendirilmiştir; bu durum, tedavi sırasında konakçı içi seçilimin aksine, çevresel seçilimin klinik direnci ne ölçüde açıkladığı konusunda bir tartışma başlatmaktadır.
Öne çıkan isimler
- David S. Perlin
- Paul E. Verweij
- Matthew C. Fisher
- Damian J. Krysan
İlgili konular
Temel eserler
- perlin-2017
- fisher-2018
- roemer-2014
Sıkça sorulan sorular
- Mantarlarda azol direncinin en yaygın mekanizması nedir?
- Azollere karşı direnç, en yaygın olarak hedef enzim ERG11/Cyp51'deki mutasyonlar ve aşırı ekspresyonu ile birlikte artan ilaç eflüksünden kaynaklanmaktadır; bunlar birlikte ilacın ergosterol sentezini ne kadar etkili bir şekilde inhibe ettiğini azaltmaktadır.
- Bu düğüm, benzer isimli mikoloji düğümünden nasıl farklıdır?
- Antifungal direnç mekanizmaları üzerine ayrı bir düğüm mikoloji alt alanında yer almaktadır; bu düğüm aynı mekanizmaları kapsamaktadır ancak antimikrobiyal direnç alanı içinde konumlandırılmıştır ve onu kopyalamak yerine komşu olarak çapraz bağlantılıdır.