Antifungal Direnç Mekanizmaları
Antifungal direnç mekanizmaları, mantarların kendilerini inhibe etmesi veya öldürmesi beklenen ilaçlara maruz kaldıklarında hayatta kalmalarını sağlayan moleküler stratejilerdir. Antifungal ilaç repertuvarının sınırlı olması nedeniyle, herhangi bir sınıfın dirence bağlı olarak kaybedilmesi büyük sonuçlar doğurmaktadır ve değişmiş hedefler, hedef miktarının artması, ilaç atılımı (efflux) ve adaptif stres yanıtları gibi tekrar eden mekanizmalar, ilaç sınıfları arasında yaygın olarak görülmektedir.
Tanım
Antifungal direnç, bir mantarın daha önce duyarlı olduğu veya duyarlı olması beklenen bir antifungal ajana karşı duyarlılığının azalması durumudur. Mekanizmalar ise, bu azalmış duyarlılığı ortaya çıkaran moleküler ve fizyolojik değişikliklerdir — hedef modifikasyonu, hedef aşırı ifadesi (overexpression), ilaç atılımı (efflux), yolak atlatma (pathway bypass) ve adaptif stres yanıtları.
Kapsam
Bu madde, antifungal direncin başlıca kategorilerini kapsamaktadır: ilaç hedefinin değişimi, hedefin aşırı ifadesi (overexpression), aktif atılım (efflux), atlatma (bypass) ve stres yanıtı yolları ile biyofilmle ilişkili tolerans. Ayrıca, içsel (intrinsic) ve kazanılmış (acquired) direnç arasındaki ayrım da ele alınmaktadır. Bu, direncin nasıl işlediğine dair bir referans açıklaması olup, klinik bir rehberlik niteliği taşımamaktadır.
Temel sorular
- İçsel (intrinsic) ve kazanılmış (acquired) direnç arasındaki fark nedir?
- Tek bir hedef mutasyonu, bir sınıf genelinde ilaç bağlanmasını nasıl azaltmaktadır?
- Atılım pompaları (efflux pumps) özellikle azoller için neden önemlidir?
- Stres yanıtları ve biyofilmler, klasik dirençten farklı bir toleransı nasıl üretmektedir?
Anahtar kavramlar
- İçsel (intrinsic) ve kazanılmış (acquired) direnç
- Hedef değişimi (ERG11/CYP51 ve FKS mutasyonları)
- Hedef aşırı ifadesi (overexpression)
- Atılım pompası (efflux pump) yukarı regülasyonu (ABC ve MFS taşıyıcıları)
- Atlatma (bypass) ve kompanzatuvar yollar
- Hsp90 ve kalsinörin (calcineurin) stres yanıtı sinyalizasyonu
- Biyofilmle ilişkili tolerans
- Çoklu ilaç direnci
Mekanizmalar
Direnç, Cowen ve arkadaşları (2014) ile Ghannoum ve Rice (1999) tarafından ilaç sınıfları genelinde kataloglanan tekrar eden bir mekanizma repertuvarı aracılığıyla ortaya çıkmaktadır. Hedef değişimi — azoller için ERG11/CYP51 veya ekinokandinler için FKS genlerindeki nokta mutasyonları — ilacın bağlanmasını azaltmaktadır. Hedef aşırı ifadesi (overexpression), ilacın inhibe etmesi gereken enzim miktarını artırmaktadır. Atılım taşıyıcılarının (ATP-binding-cassette ve major-facilitator-superfamily pompaları) yukarı regülasyonu, azolleri etki etmeden önce dışarı atarak azol direncinin önde gelen nedenlerinden birini oluşturmaktadır. Bunların ötesinde, mantarlar bloke edilmiş adımı atlamak için sterol biyosentezini yeniden düzenleyebilmektedir ve şaperon Hsp90 ile fosfataz kalsinörin (calcineurin) etrafında merkezlenmiş stres yanıtı devreleri, hücreyi ilaç stresine karşı tamponlayarak direnç fenotiplerini stabilize etmektedir. Biyofilmler, ek bir, büyük ölçüde genetik olmayan tolerans sağlamaktadır. Direnç, bir türe özgü (intrinsic) olabileceği gibi, ilaç baskısı altında kazanılmış (acquired) da olabilmektedir.
Klinik önem
Dirençli bir fenotipin arkasındaki mekanizmayı bilmek, duyarlılığın nasıl test edildiği ve yorumlandığı ile belirli türlerin neden tedavisinin daha zor olduğu hakkında bilgi vermektedir. Çoklu ilaca dirençli organizmaların ortaya çıkışı, bu mekanizmaları bir halk sağlığı önceliği haline getirmektedir (Perlin et al., 2017). Bu madde, direncin nasıl ortaya çıktığını ve incelendiğini açıklamaktadır; bireysel bir hastada tedavi seçimi için bir temel oluşturmamaktadır.
Epidemiyoloji
Direnç, türler ve ilaç sınıfları arasında eşit olmayan bir şekilde dağılmıştır. Aspergillus fumigatus ve Candida türlerinde azol direnci dünya genelinde giderek daha fazla rapor edilmektedir ve çoklu antifungal sınıflara sıklıkla dirençli olan ve sağlık hizmetleriyle ilişkili bulaşmaya (healthcare-associated transmission) neden olabilen Candida auris'in ortaya çıkışı, mantarlardaki çoklu ilaç direnci konusundaki endişeleri artırmıştır (Jeffery-Smith et al., 2018).
Tarihçe
1980'lerden itibaren antifungal kullanımının yaygınlaşmasıyla birlikte, direnç her bir sınıfı sırasıyla takip etmiştir ve alan, başarısız tedaviyi tanımlamaktan, moleküler temelini incelemeye doğru kaymıştır. Ghannoum ve Rice (1999) tarafından yapılan sınıflar arası sentez ve Cowen ve arkadaşları (2014) tarafından yapılan daha sonraki mekanistik derleme bu değişimi işaret etmektedir ve 2010'lu yıllarda çoklu ilaca dirençli Candida auris'in ortaya çıkışı, antifungal direnci yükselen bir küresel tehdit olarak yeniden çerçevelemiştir.
Tartışmalar
- Mantarlarda direnç toleranstan nasıl ayırt edilmelidir?
- Klasik direnç, inhibitör konsantrasyonda stabil bir artışı yansıtırken, tolerans, gerçek bir MİK (MIC) değişikliği olmaksızın bir alt popülasyonun bu konsantrasyonun üzerinde hayatta kalmasına izin vermektedir. Bu ikisini ayırmak ve klinik ağırlıklarını değerlendirmek, aktif bir metodolojik soru olarak ele alınmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Leah Cowen
- Dominique Sanglard
- David Perlin
- P. David Rogers
- Mahmoud Ghannoum
İlgili konular
Temel eserler
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
Sıkça sorulan sorular
- İçsel (intrinsic) ve kazanılmış (acquired) antifungal direnç arasındaki fark nedir?
- İçsel direnç, bir türün başlangıçtan itibaren bir ilaca karşı duyarsız olmasını sağlayan doğal bir özelliğidir ve önceki maruziyetten bağımsızdır. Kazanılmış direnç ise, daha önce duyarlı olan bir organizmada, ilaç baskısı altında seçilen genetik değişiklikler yoluyla gelişmektedir.
- Atılım pompaları (efflux pumps) azol direncinde neden bu kadar önemlidir?
- Atılım pompaları, ilacı hedef enzimine ulaşmadan önce mantar hücresinden aktif olarak dışarı taşımaktadır. Bu ABC ve major-facilitator-superfamily taşıyıcılarının yukarı regülasyonu, hücre içi ilaç konsantrasyonunu düşürmekte ve mantarların azollere direnç geliştirmesinin en yaygın yollarından birini oluşturmaktadır.