Antifungal Farmakokinetiği ve Toksisitesi
Antifungal farmakokinetiği, vücudun antifungal ilaçları nasıl absorbe ettiğini, dağıttığını, metabolize ettiğini ve elimine ettiğini tanımlamaktadır; toksisite ise bu ajanların konakta neden olabileceği zararı açıklamaktadır. Bu iki kavram birbiriyle yakından ilişkilidir: mantarları seçici olarak hedeflemeyi zorlaştıran aynı ökaryotik benzerlikler, aynı zamanda çeşitli antifungalleri konak toksisitesine ve ilaç maruziyetinde geniş değişkenliğe yatkın hale getirmektedir.
Tanım
Antifungal farmakokinetiği, bir antifungal ilacın vücuttaki emilim, dağılım, metabolizma ve atılımının zaman içindeki seyrinin kantitatif incelenmesidir; antifungal toksisite ise bu ajanların konak dokular üzerinde gösterdiği advers etkilere atıfta bulunmaktadır ve bu iki faktör birlikte ilaçların nasıl kullanılabileceğini kısıtlamaktadır.
Kapsam
Bu madde, antifungal sınıfları arasında uygulama yolu, oral biyoyararlanım, doku dağılımı, metabolizma ve eliminasyonun nasıl farklılık gösterdiğini, bazı ajanlar için neden terapötik ilaç izleminin kullanıldığını ve her sınıfın karakteristik toksisitelerini ve ilaç etkileşimlerini kapsamaktadır. Bu, antifungal farmakolojisinin referans niteliğinde bir tanımı olup, açıkça dozaj veya reçeteleme rehberliği değildir.
Temel sorular
- Uygulama yolu, antifungal maruziyetini nasıl şekillendirmektedir?
- Bazı triazoller için oral emilim neden değişkendir?
- Hangi ajanlar terapötik ilaç izlemi gerektirmektedir ve neden?
- Her sınıfı tanımlayan karakteristik toksisiteler ve etkileşimler nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Uygulama yolları (intravenöz, oral, topikal)
- Oral biyoyararlanım ve gıda/pH etkileri
- Doku ve merkezi sinir sistemi penetrasyonu
- Hepatik metabolizma ve sitokrom P450 etkileşimleri
- Terapötik ilaç izlemi
- Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) indeksler
- Nefrotoksisite ve hepatotoksisite
- Toksisiteyi azaltmak için lipid formülasyonları
Mekanizmalar
Antifungal sınıfları, Lewis (2011) tarafından özetlendiği üzere, farmakolojileri açısından belirgin farklılıklar göstermektedir. Amfoterisin B intravenöz olarak uygulanmakta, geniş bir alana dağılmakta ve dozla ilişkili nefrotoksisite ve infüzyon reaksiyonları ile bilinmektedir; bu toksisiteleri azaltmak amacıyla lipid formülasyonları geliştirilmiştir. Triazollerin oral biyoyararlanımı değişkendir — bazıları gastrik asiditeye veya gıdaya bağlıdır ve maruziyet düzensiz olabilir — ve hepatik sitokrom P450 enzimleri tarafından metabolize edilmekte ve bu enzimleri inhibe etmektedirler; bu durum klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerine ve çeşitli ajanlar için terapötik ilaç izlemi gerekliliğine yol açmaktadır (Sheehan ve ark., 1999). Flusitozin renal yolla atılmakta ve merkezi sinir sistemi dahil dokulara iyi nüfuz etmektedir, ancak yüksek maruziyetlerde kemik iliği süpresyonuna neden olabilmektedir. Ekinokandinler intravenöz olarak uygulanmakta, sınırlı oral emilime sahip olmakta, majör sitokrom P450 substratları olmamakta ve genellikle iyi tolere edilmektedir (Denning, 2003). İlaç maruziyetini etkiyle ilişkilendiren farmakokinetik/farmakodinamik indeksler, her sınıf için aktivitenin pik konsantrasyon, toplam maruziyet veya bir eşiğin üzerindeki süre ile ilişkili olup olmadığını tanımlamaktadır.
Klinik önem
Farmakokinetik farklılıklar, bazı antifungallerin neden intravenöz kullanıma ayrıldığını, belirli triazoller için neden ilaç düzeyi izleminin kullanıldığını ve bu ilaçların nasıl incelendiği ve yönetildiği konusunda toksisite ve etkileşimlerin neden büyük önem taşıdığını açıklamaktadır (Pappas ve ark., 2009). Bu madde, sınıfların farmakolojisini kavramsal düzeyde açıklamaktadır; dozaj, izleme eşikleri veya bireyselleştirilmiş tedavi tavsiyesi sunmamaktadır.
Tarihçe
Antifungal farmakolojisi, sınıflar biriktikçe olgunlaşmıştır: Amfoterisin B'nin toksisitesi, daha güvenli lipid formülasyonları ve infüzyon uygulamaları üzerine onlarca yıllık çalışmayı tetiklemiştir; triazoller, değişken oral emilim ve sitokrom P450 etkileşimleri gibi merkezi temaları ortaya koymuştur; ve ekinokandinler, nispeten basit ve uygun bir profile sahip bir sınıf eklemiştir. Bu farklı yaklaşımların tutarlı bir farmakolojiye sentezi, Lewis (2011) gibi derlemelerde yansıtılmaktadır.
Tartışmalar
- Triazollerin terapötik ilaç izlemi ne zaman gereklidir?
- Triazol maruziyeti hastalar arasında geniş ölçüde değişebildiğinden ve hem yetersiz hem de aşırı maruziyetin sonuçları olduğundan, vorikonazol ve itrakonazol gibi ajanlar için terapötik ilaç izleminin değeri, hedefleri ve rutin kullanımı tartışılmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Russell Lewis
- David Andes
- David Denning
- Dorothy Sheehan
İlgili konular
Temel eserler
- lewis-2011
- sheehan-1999
Sıkça sorulan sorular
- Amfoterisin B neden ağız yoluyla değil de intravenöz olarak verilmektedir?
- Amfoterisin B, gastrointestinal sistemden çok zayıf emilmektedir, bu nedenle oral uygulama, invaziv enfeksiyonu tedavi etmek için gereken sistemik ilaç düzeylerine ulaşamamaktadır. Sistemik hastalıklar için intravenöz olarak verilmekte, oral formlar ise sadece bağırsakta lokal etki sağlamaktadır.
- Bazı antifungaller neden terapötik ilaç izlemi gerektirmektedir?
- Çeşitli triazoller değişken emilim ve metabolizmaya sahiptir, bu nedenle elde edilen ilaç maruziyeti bireyler arasında büyük ölçüde farklılık gösterebilmektedir. İlaç düzeylerini ölçmek, bu maruziyeti hastalar arasındaki geniş değişkenlikle ilişkilendirmeye yardımcı olmaktadır; bu da vorikonazol ve itrakonazol gibi ajanlar için izlemin neden tartışıldığını açıklamaktadır. Bu genel bir kavram olup, dozaj tavsiyesi değildir.