Polien ve Ekinokandin Antifungaller
Polienler ve ekinokandinler, mantar hücresini hedef aldıkları yere göre tanımlanan iki antifungal sınıfıdır. Amfoterisin B gibi polienler, mantar zarındaki sterole bağlanarak mantar zarına saldırırken, kaspofungin gibi ekinokandinler glukan sentezini bloke ederek mantar hücre duvarına saldırır. Her ikisi de önemli patojenlere karşı geniş ölçüde fungisidal etki göstermekte ve birlikte zar sentezini inhibe eden azolleri tamamlamaktadır.
Tanım
Polien antifungal ilaçlar, amfoterisin B ile örneklendirilen, mantar zarındaki ergosterole bağlanarak gözenekler oluşturan veya zarı başka şekillerde bozan amfipatik makrolid bileşiklerdir; ekinokandin antifungal ilaçlar ise beta-(1,3)-glukan sentazı non-kompetitif olarak inhibe eden, temel bir mantar hücre duvarı polimerinin sentezini bloke eden lipopeptitlerdir.
Kapsam
Bu madde, iki sınıfı yan yana ele almaktadır: polienlerin ergosterol bağlama ve zar bozma mekanizması, ekinokandinlerin beta-(1,3)-glukan sentaz inhibisyonu mekanizması, zıt toksisite profilleri ve her bir sınıfın karşılaştığı nispeten sınırlı ancak belirgin direnç. Bu bir referans açıklamasıdır ve reçeteleme rehberliği değildir.
Temel sorular
- Zar sterolüne bağlanmak mantar hücresini nasıl öldürür?
- Hücre duvarını hedeflemek ekinokandinlere neden uygun bir toksisite profili sağlar?
- Amfoterisin B'nin geniş spektrumunu ancak belirgin toksisitesini ne açıklar?
- Bu sınıflara karşı kazanılmış direnç neden nispeten nadirdir ve ortaya çıktığında nasıl gelişir?
Anahtar kavramlar
- Polienlerin ergosterol bağlanması
- Zar gözenek oluşumu ve sızıntısı
- Beta-(1,3)-glukan sentaz (FKS) inhibisyonu
- Hücre duvarı ile hücre zarı hedeflemesi
- Fungisidal aktivite
- Amfoterisin B nefrotoksisitesi ve lipid formülasyonları
- FKS mutasyonu aracılı ekinokandin direnci
Mekanizmalar
Polienler, ergosterole bağlanarak mantar zarına interkale olan amfipatik moleküllerdir; klasik model, bunların iyon ve küçük moleküllerin sızmasına neden olarak hücreyi öldüren gözenekler oluşturduğunu öne sürmektedir ve ek oksidatif mekanizmalar da önerilmiştir. İnsan sterolü kolesterole kıyasla ergosterole olan göreceli afiniteleri, seçiciliklerinin temelini oluşturmaktadır, ancak bu örtüşme, özellikle nefrotoksisite olmak üzere konakçı toksisitesine katkıda bulunmaktadır; bu toksisiteyi azaltmak için lipid formülasyonları geliştirilmiştir (Lewis, 2011). Ekinokandinler ise hücre duvarı üzerinde etki göstermektedir: beta-(1,3)-glukan sentazı non-kompetitif olarak inhibe ederek, yük taşıyan bir duvar polimerini tüketmekte ve ozmotik instabilite ile hücre ölümüne neden olmaktadır; bu etki, memeli hücrelerinde bu enzimin bulunmaması nedeniyle mantarla sınırlıdır (Denning, 2003). Her iki sınıfa karşı direnç nispeten sınırlıdır; ekinokandin direnci, ortaya çıktığında, esas olarak glukan-sentaz hedefini kodlayan FKS genlerindeki mutasyonlar tarafından yönlendirilmektedir.
Klinik önem
Amfoterisin B ve ekinokandinler, ciddi invaziv mantar enfeksiyonları için referans ajanlardır ve her ikisi de kandidiyazis ve diğer derin mikozların incelenmesi ve yönetilmesinde önemli bir yer tutmaktadır (Pappas et al., 2009). Amfoterisin B'nin geniş spektrumu ancak daha yüksek toksisitesi ile ekinokandinlerin uygun güvenlik profili ancak daha dar spektrumu arasındaki karşıtlık, tekrarlayan bir öğretim noktasıdır. Bu madde, sınıfları ve etki mekanizmalarını tanımlamakta olup, bireysel tedavi veya dozaj kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Polienlere karşı kazanılmış direnç nadirdir, bu da amfoterisin B'nin onlarca yıllık kullanıma rağmen kalıcı bir ajan olarak kalmasını sağlamıştır; ekinokandin direnci genel olarak nadir olmaya devam etmektedir ancak özellikle seçici baskı altındaki bazı Candida türlerinde rapor edilmiştir ve direnç sürveyansının bir parçası olarak izlenmektedir. Direncin nispeten az olması, bu sınıfların değerli rezerv ajanlar olarak kabul edilmesinin nedenlerinden biridir.
Tarihçe
1950'lerin sonlarında piyasaya sürülen Amfoterisin B, onlarca yıl boyunca sistemik antifungal tedavinin temelini oluşturmuş ve geniş spektrumlu aktivite için bir ölçüt olmaya devam etmiştir; toksisitesini azaltmak için daha sonra lipid formülasyonları geliştirilmiştir. Ekinokandinler, yirmi birinci yüzyılın başında, zarı değil hücre duvarını hedef alan yıllardaki ilk yeni antifungal sınıf olarak ortaya çıkmıştır; bu gelişme Denning (2003) tarafından incelenmiştir.
Öne çıkan isimler
- David Denning
- Mahmoud Ghannoum
- Russell Lewis
- Peter Pappas
İlgili konular
Temel eserler
- denning-2003
- ghannoum-rice-1999
Sıkça sorulan sorular
- Polienler ve ekinokandinler hedefledikleri açısından nasıl farklılık gösterir?
- Amfoterisin B gibi polienler, mantar hücre zarındaki sterol olan ergosterole bağlanarak zarı bozmak suretiyle hedef alır. Kaspofungin gibi ekinokandinler ise beta-(1,3)-glukan sentazı inhibe ederek mantar hücre duvarını hedef alır. Biri zar üzerinde, diğeri duvar üzerinde etki gösterir.
- Ekinokandinler neden nispeten iyi tolere edilen ilaçlar olarak kabul edilir?
- Hedef enzimleri olan beta-(1,3)-glukan sentaz, mantar hücre duvarında bulunan ancak insan hücrelerinde bulunmayan bir polimeri sentezler, bu nedenle ilacın konakçıda etki edeceği çok az hedef bulunmaktadır. Bu hücre duvarı özgüllüğü, bu sınıfa amfoterisin B'ye kıyasla genellikle uygun bir toksisite profili sağlamaktadır.