Antifungal Ajanlar ve Direnç
Antifungal ajanlar, mantarların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlardır ve antifungal direnç ise, mantarların bu ajanları etkisiz hale getiren mekanizmalar edinmesi veya ifade etmesiyle ortaya çıkan ilaç aktivitesi kaybıdır. Birlikte, tıbbi mikolojinin kompakt ancak yüksek riskli bir alanını oluşturmaktadırlar, zira mantarların insan konakçılarıyla paylaştığı ökaryotik biyoloji, nispeten az sayıda seçici toksik ilaç hedefi bırakmaktadır.
Tanım
Antifungal ajanlar, mantara özgü yapıları veya yolları hedef alarak mantarları seçici olarak inhibe eden veya öldüren bileşiklerdir; başlıca mantar zarının ergosterolünü veya mantar hücre duvarının beta-glukanını hedef almaktadır. Antifungal direnç ise, bir mantarın daha önce duyarlı olduğu veya duyarlı olması beklenen bir ilaca karşı duyarlılığının azalması durumudur.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu başlıca antifungal ilaç sınıflarına (azoller, polienler, ekinokandinler ve antimetabolitler), bu ilaçların hedef aldığı moleküler hedeflere, mantarların direnç geliştirdiği mekanizmalara ve ilaçların davranışlarını şekillendiren farmakokinetik ve toksisite değerlendirmelerine yönlendirmektedir. Bu, ajanların ve direncin nasıl anlaşıldığı ve incelendiğine dair bir referans genel bakış olup, reçete yazmaya yönelik klinik bir rehberlik değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Hangi mantara özgü hedefler, bir ilacın insan konağına zarar vermeden mantara etki etmesini sağlamaktadır?
- Mantarlar her bir antifungal sınıfa hangi moleküler mekanizmalarla direnç göstermektedir?
- Antifungal cephanelik neden antibakteriyel cephanelikten çok daha küçüktür?
- Farmakokinetik ve toksisite, antifungal ilaçların kullanımını nasıl kısıtlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Azoller ve polienlerin ortak hedefi olarak ergosterol
- Ekinokandin hedefi olarak beta-(1,3)-glukan sentaz
- Ökaryotik bir patojende seçici toksisite
- Fungistatik ve fungisidal aktivite
- Direnç yolları olarak hedef değişimi, hedef aşırı ifadesi ve eflüks
- Minimum İnhibitör Konsantrasyon (MİK) ve kırılma noktaları
- Ortaya çıkan çoklu ilaca dirençli türler
Mekanizmalar
Klinik açıdan önemli antifungal ajanların çoğu, mantara özgü iki özellikten birini kullanmaktadır. Azoller ve polienler, mantar zarının başlıca sterolü olan ergosterol üzerinde etki göstermektedir: azoller, ergosterolün biyosentezini (ERG11/CYP51 tarafından kodlanan lanosterol 14-alfa-demetilaz enzimini) inhibe ederken, amfoterisin B gibi polienler ise ergosterole doğrudan bağlanarak zarı bozmaktadır. Ekinokandinler ise bunun yerine beta-(1,3)-glukan sentazı inhibe ederek hücre duvarı yapımını engellemekte, antimetabolit flusitozin ise mantar nükleik asit sentezine müdahale etmektedir. Direnç, ilaç hedefinin değişimi veya aşırı ifadesi, azolleri dışarı atan eflüks pompalarının yukarı regülasyonu ve adaptif stres yanıtları yoluyla ortaya çıkmaktadır; bu yollar, Ghannoum ve Rice (1999) ile Cowen ve arkadaşları (2014) tarafından ilaç sınıfları genelinde incelenmiştir.
Klinik önem
Antifungal sınıflarını ve direnci anlamak, invaziv mantar enfeksiyonlarının nasıl teşhis edildiğini, izlendiğini ve incelendiğini, ayrıca duyarlılık testlerinin nasıl yorumlandığını desteklemektedir. Antifungal repertuvarının sınırlılığı ve dirençli organizmaların yayılması, bu alanı halk sağlığı açısından giderek daha önemli hale getirmektedir; buradaki materyal, ajanların ve başarısızlıklarının nasıl anlaşıldığını tanımlamakta olup, bireysel reçete yazma veya dozaj kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Antifungal direnç, küresel çapta artan bir endişe kaynağıdır: azol dirençli Aspergillus fumigatus ve Candida auris gibi çoklu ilaca dirençli türler birçok bölgeye yayılmıştır ve direnç artık invaziv kandidiyazis ve aspergillozun yönetimini zorlaştırmaktadır (Perlin ve ark., 2017). Sınırlı sayıdaki ilaç sınıfı, herhangi birindeki direncin etkisini büyütmektedir.
Tarihçe
Antifungal tedavi, yirminci yüzyılın ortalarında amfoterisin B ve flusitozin ile başlamış, 1980'ler ve 1990'larda triazollerin piyasaya sürülmesiyle önemli ölçüde genişlemiş ve yüzyılın başında ekinokandinleri kazanmıştır. Kullanım yaygınlaştıkça, direnç de ortaya çıkmış ve Ghannoum ve Rice (1999) tarafından sınıflar arası mekanizma sentezi, antifungal farmakolojinin tutarlı bir alan olarak olgunlaşmasını işaret etmiştir.
Öne çıkan isimler
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
İlgili konular
Temel eserler
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Sıkça sorulan sorular
- Antibiyotiklere kıyasla neden bu kadar az antifungal ilaç sınıfı bulunmaktadır?
- Mantarlar ökaryotiktir ve hücre biyolojilerinin çoğunu insan hücreleriyle paylaşmaktadır; bu nedenle bir ilacın konağa zarar vermeden mantarda hedef alabileceği nispeten az sayıda yapı veya yol bulunmaktadır. Bu durum, alanı, başlıca mantar zarı sterolü ergosterol ve hücre duvarı polimeri beta-glukan olmak üzere, bir avuç seçici toksik hedefle sınırlamaktadır.
- Antifungal ajan ile antifungal direnç arasındaki fark nedir?
- Antifungal ajan, mantarları inhibe eden veya öldüren bir ilaçtır; antifungal direnç ise, bir mantarın bu tür bir ilaca karşı duyarlılığının azalması durumudur; bu durum, organizmanın ilacın etkisini körelten mekanizmalar edinmesi veya ifade etmesiyle ortaya çıkmaktadır.