Apoptoz ve Programlı Hücre Ölümü
Apoptoz, bir hücrenin kendisini düzenli bir şekilde parçaladığı ve iltihaplanmaya neden olmadan uzaklaştırıldığı, düzenlenmiş, enerjiye bağımlı bir hücre ölümü biçimidir. İlk kez 1972'de adlandırılan apoptoz, normal gelişim, doku homeostazı ve bağışıklık düzenlemesi için temel öneme sahiptir ve disregülasyonu kanser, dejeneratif hastalıklar ve otoimmüniteye katkıda bulunmaktadır. Apoptoz, prototipik programlı hücre ölümüdür ve kontrollü morfolojisi ile immünolojik olarak sessiz temizlenmesi sayesinde nekrozdan ayırt edilmektedir.
Tanım
Apoptoz, bir hücrenin içsel bir intihar programını etkinleştirdiği, yoğunlaşarak ve parçalanarak fagositozla iltihaplanma olmaksızın temizlenen zarla çevrili apoptotik cisimciklere dönüştüğü, başlıca kaspaz proteaz kaskadı aracılığıyla yürütülen, düzenlenmiş bir programlı hücre ölümü biçimidir.
Kapsam
Bu konu, apoptozun morfolojisini, başlıca iki başlatıcı yolunu — içsel (mitokondriyal) ve dışsal (ölüm reseptörü) yollarını — BCL-2 protein ailesi ve kaspazların merkezi rolünü ve apoptotik cisimciklerin temizlenmesini kapsamaktadır. Apoptozu, programlı hücre ölümünün daha geniş kategorisi içinde konumlandırmakta, nekroz ve otofajiyi ise ilgili diğer konulara bırakmaktadır.
Temel sorular
- İçsel ve dışsal yollar apoptozu nasıl tetiklemektedir?
- BCL-2 ailesi proteinleri ve mitokondriyal geçirgenlik ne rol oynamaktadır?
- Kaspazlar ölüm programını nasıl yürütmektedir?
- Apoptoz neden immünolojik olarak sessizdir ve apoptotik hücreler nasıl temizlenmektedir?
Anahtar kavramlar
- İçsel (mitokondriyal) yol
- Dışsal (ölüm reseptörü) yol
- BCL-2 protein ailesi
- Mitokondri dış zar geçirgenliği (MOMP)
- Kaspaz kaskadı (başlatıcı ve uygulayıcı)
- Apoptotik cisimcikler ve efferocytosis
- Gelişim ve homeostazda apoptoz
Mekanizmalar
Apoptoz, iki yakınsak yol aracılığıyla ilerlemektedir. İçsel yol, DNA hasarı, büyüme faktörü yoksunluğu ve oksidatif stres gibi içsel streslere yanıt vermektedir; pro- ve anti-apoptotik BCL-2 ailesi proteinlerinin dengesi, sitokrom c'yi serbest bırakan ve başlatıcı kaspaz-9'u aktive etmek için apoptozomu bir araya getiren mitokondri dış zar geçirgenliğini (MOMP) belirlemektedir. Dışsal yol, ölüm ligandları hücre yüzeyi ölüm reseptörleriyle etkileşime girdiğinde tetiklenmekte, adaptör proteinleri toplamakta ve başlatıcı kaspaz-8'i aktive etmektedir. Her iki yol da yapısal ve düzenleyici proteinleri parçalayan uygulayıcı kaspazlarda (kaspaz-3 gibi) birleşmekte ve karakteristik özellikleri üretmektedir: hücre büzüşmesi, kromatin yoğunlaşması, internükleozomal DNA fragmantasyonu ve zarın apoptotik cisimciklere kabarcıklanması. Dış zarda fosfatidilserin maruziyeti, fagositoz yapan hücrelere bu cisimcikleri (efferocytosis) içerikleri sızmadan önce yutmalarını işaret etmekte, bu da süreci iltihaplanmasız tutmaktadır.
Klinik önem
Apoptoz, birçok hastalığın anlaşılmasında merkezi bir rol oynamaktadır: yetersiz apoptoz, ölmesi gereken hücrelerin hayatta kalmasına izin vermekte, kanser ve otoimmüniteye katkıda bulunmaktadır, aşırı apoptoz ise nörodejenerasyon ve iskemik hasara katkıda bulunmaktadır. Aynı zamanda birçok sitotoksik terapinin hücresel düzeydeki etkisinin temelini oluşturmaktadır. Bu madde, referans amacıyla mekanizmaları tanımlamakta olup, tanı kriterleri veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Apoptozu diğer ölüm modalitelerinden ayıran moleküler kriterler, Hücre Ölümü Adlandırma Komitesi'nin (Nomenclature Committee on Cell Death) konsensüsünde pekiştirilmiş olup, kaspazlar ve BCL-2 ailesi üzerindeki onlarca yıllık genetik ve biyokimyasal çalışmalara dayanmaktadır.
Tarihçe
Apoptoz terimi, dokuda gözlemlenen belirgin, kontrollü bir hücre ölümü modunu tanımlamak üzere Kerr, Wyllie ve Currie tarafından 1972'de tanıtılmıştır. Nematod Caenorhabditis elegans üzerindeki genetik çalışmalar, daha sonra programlı hücre ölümünün korunmuş çekirdek mekanizmasını tanımlamış ve 1990'lardaki biyokimyasal çalışmalar kaspaz kaskadını ve düzenleyici BCL-2 ailesini tanımlayarak, apoptozu biyoloji ve tıpta merkezi, genetik olarak yönetilen bir süreç olarak kurmuştur.
Tartışmalar
- Apoptoz, diğer düzenlenmiş ölüm modlarından ne kadar keskin bir şekilde ayrılabilir?
- Nekroptoz, piroptoz ve ferroptozun keşfiyle, hücre ölümü programları arasındaki sınırlar daha az katı hale gelmiş olup, apoptotik ve non-apoptotik yollar, anahtar efektörlerin mevcudiyetine bağlı olarak örtüşebilmekte veya değişebilmekte, bu da bir zamanlar net olan bir ikiliği karmaşıklaştırmaktadır.
Öne çıkan isimler
- John Kerr
- Andrew Wyllie
- Alastair Currie
- Robert Horvitz
- Douglas Green
İlgili konular
Temel eserler
- kerr-1972
- youle-strasser-2008
- kalkavan-green-2018
Sıkça sorulan sorular
- Apoptoz ve nekroz arasındaki fark nedir?
- Apoptoz, bir hücreyi düzenli bir şekilde zarla çevrili, iltihaplanma olmaksızın temizlenen cisimciklere parçalayan, düzenlenmiş, enerjiye bağımlı bir programdır; oysa nekroz, zar yırtılması, içerik sızıntısı ve iltihaplanmayı içermektedir; nekroz tipik olarak ciddi bir yaralanmaya verilen bir yanıttır, ancak bazı nekroz türleri de düzenlenmektedir.
- Kanserde apoptoz neden önemlidir?
- Kanser hücreleri sıklıkla apoptozdan kaçınmakta, hasarlı veya anormal hücrelerin hayatta kalmasına ve çoğalmasına izin vermektedir; programlı hücre ölümüne direnç, malignitenin bir ayırt edici özelliği olarak kabul edilmektedir.