Apoptoz ve Toksik Hücre Ölümü Yolları
Apoptoz, bir hücrenin içeriğini dışarıya saçmadan düzenli bir şekilde kendini parçaladığı, sıkıca düzenlenmiş, programlanmış bir hücre ölümü biçimidir. Birçok toksik kimyasal, apoptozu veya ilgili düzenlenmiş ölüm programlarını tetikleyecek kadar hücrelere ciddi şekilde zarar vermektedir; hasar görmüş bir hücrenin apoptozla mı yoksa kontrolsüz nekrozla mı öleceği, hasarın türüne ve yoğunluğuna ve hücresel enerji mevcudiyetine bağlıdır.
Tanım
Apoptoz, büyük ölçüde kaspaz enzimleri tarafından gerçekleştirilen, kontrollü hücresel parçalanma üreten, düzenlenmiş, enerjiye bağımlı bir hücre ölümü modudur; toksikolojide ise kimyasal hasar tarafından aktive edilen çeşitli ölüm yollarından biridir.
Kapsam
Bu konu, apoptozun moleküler yollarını, kimyasal hasarın bunları nasıl tetiklediğini ve toksikolojide apoptozun nekrozdan ve diğer düzenlenmiş ölüm modlarından nasıl ayırt edildiğini kapsamaktadır. Bu, kimyasal toksikoloji içinde mekanistik bir referanstır ve klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Apoptozu hangi moleküler yollar gerçekleştirmektedir ve bunlar nasıl kontrol edilmektedir?
- Toksik kimyasallar intrinsik ve ekstrinsik apoptotik yolları nasıl tetiklemektedir?
- Hasar görmüş bir hücrenin apoptoza mı yoksa nekroza mı uğrayacağını ne belirlemektedir?
- Mevcut toksikolojide düzenlenmiş hücre ölümü nasıl sınıflandırılmakta ve adlandırılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Kaspazlar ve uygulayıcı kaskat
- İntrinsik (mitokondriyal) yol
- Ekstrinsik (ölüm reseptörü) yol
- Bcl-2 ailesi ve mitokondriyal dış zar geçirgenliği
- Sitokrom c ve apoptozom
- Apoptoz ve nekroz
- Düzenlenmiş hücre ölümü nomenklatürü
Temel kuramlar
- İntrinsik ve ekstrinsik apoptotik yollar
- Apoptoz, Bcl-2 ailesi ve sitokrom c salınımı tarafından yönetilen intrinsik (mitokondriyal) bir yol ve ölüm reseptörü bağlanmasıyla başlatılan ekstrinsik bir yol aracılığıyla ilerlemektedir; her ikisi de ölümü gerçekleştirmek için kaspaz aktivasyonunda birleşmektedir.
- Apoptoz-nekroz sürekliliği
- Hücre ölümü modu, hasarın şiddetine ve ATP mevcudiyetine bağlıdır: enerjinin korunduğu sınırlı hasar apoptozu desteklerken, aşırı hasar veya enerji çöküşü hücreleri nekroza doğru kaydırmaktadır; bu, toksik madde kaynaklı organ hasarında önemli bir sürekliliktir.
Mekanizmalar
Apoptoz, iki ana yol aracılığıyla aktive olan bir proteaz ailesi olan kaspazlar tarafından gerçekleştirilmektedir. İntrinsik yolda, oksidatif hasar, DNA hasarı ve reaktif metabolitler dahil olmak üzere hücresel stresler, pro- ve anti-apoptotik Bcl-2 ailesi proteinlerinin dengesini değiştirmekte, mitokondriyal dış zarı geçirgen hale getirmekte ve apoptozomu çekirdekleyerek başlatıcı kaspazları aktive eden sitokrom c'yi salgılamaktadır. Ekstrinsik yolda ise, hücre yüzeyi ölüm reseptörlerinin bağlanması adaptör proteinleri toplamakta ve kaspazları doğrudan aktive etmektedir. Her iki yol da yapısal ve düzenleyici proteinleri parçalayan uygulayıcı kaspazlarda birleşmekte ve apoptozun karakteristik özelliklerini (hücre büzülmesi, kromatin yoğunlaşması, DNA fragmantasyonu ve apoptotik cisimciklere paketlenme) üretmektedir. Program enerjiye bağımlı olduğundan, ATP'yi tüketen veya zarları yırtan şiddetli kimyasal hasar, hücreleri bunun yerine nekroza doğru yönlendirmektedir. Çağdaş toksikoloji ek düzenlenmiş ölüm modlarını tanımakta ve bunları sınıflandırmak için standartlaştırılmış bir nomenklatür geliştirilmiştir.
Klinik önem
Apoptoz ve nekroz arasındaki denge, örneğin karaciğerde ilaçlar ve kimyasalların neden olduğu organ hasarının şeklini belirlemektedir. Bu yolların anlaşılması, toksisitenin mekanistik yorumunu desteklemektedir; bu madde referans amaçlıdır ve tanı veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Burada özetlenen yollar, apoptoz biyokimyası üzerine temel derlemelere ve düzenlenmiş ölüm modlarını ayırt etmek için fikir birliği tanımları sağlayan Hücre Ölümü Nomenklatür Komitesi'nin önerilerine dayanmaktadır. Bunlar, klinik uygulama kılavuzlarından ziyade bilimsel fikir birliği belgeleridir.
Tarihçe
Programlanmış hücre ölümü kavramı 1972'de apoptoz olarak adlandırılmıştır ve nematod C. elegans'taki genetik çalışmalar daha sonra korunmuş çekirdek mekanizmayı tanımlamış, bu çalışma Nobel Ödülü ile tanınmıştır. Kaspazların, Bcl-2 ailesinin ve mitokondriyal katılımın keşfi biyokimyayı açıklığa kavuşturmuş ve toksikoloji apoptozu kimyasal hasarın anahtar bir mekanizması olarak benimsemiş, daha sonraki fikir birliği çabaları düzenlenmiş ölümün nasıl sınıflandırıldığını standartlaştırmıştır.
Tartışmalar
- Toksisitede apoptoz diğer ölüm modlarından ne kadar keskin bir şekilde ayrılabilir?
- Toksik maddeyle hasar görmüş hücreler, apoptoz, nekroz ve diğer düzenlenmiş ölüm programlarının karışık veya örtüşen özelliklerini gösterebilmektedir, bu nedenle in vivo ölüm modunu kategorize etmek ve mekanizmayı yalnızca morfolojiden çıkarmak zorlu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Michael O. Hengartner
- Guido Kroemer
- Lorenzo Galluzzi
İlgili konular
Temel eserler
- hengartner-2000
- elmore-2007
- galluzzi-2018
Sıkça sorulan sorular
- Apoptoz nekrozdan nasıl farklıdır?
- Apoptoz, hücre içeriğini paketleyen ve inflamasyonu sınırlayan düzenli, enerjiye bağımlı, düzenlenmiş bir ölümdür; oysa nekroz kontrolsüzdür, zar yırtılması ve enerji yetmezliğini takip eder ve inflamasyonu tetikleyen içerikleri serbest bırakır.
- Kimyasallar apoptozu nasıl tetikler?
- Oksidatif stres, DNA hasarı veya reaktif metabolit bağlanması gibi kimyasal hasar, intrinsik mitokondriyal yolu tetikleyebilir ve bazı ajanlar ekstrinsik yol aracılığıyla ölüm reseptörleri üzerinden etki edebilir; her ikisi de kaspaz aktivasyonuna yol açar.