Kaspazlar ve Apoptoz Sinyalizasyonu
Kaspazlar, aspartat kalıntılarından sonra substratları kesen sistein proteazlardır ve apoptozun merkezi uygulayıcıları olarak görev yapmaktadırlar. İnaktif öncüller (prekürsörler) olarak üretilmekte ve başlatıcı kaspazların uygulayıcı kaspazları aktive ettiği, bu kaspazların da hücreyi parçaladığı düzenlenmiş bir kaskat aracılığıyla aktive edilmektedirler.
Tanım
Kaspazlar, proteolitik işleme veya aktivasyon platformlarına toplanma yoluyla aktive edildiklerinde, apoptoz sırasında hücrenin kontrollü yıkımını gerçekleştirmek üzere belirli bir dizi hücresel substratı kesen hücre içi sistein-aspartik proteazlardır.
Kapsam
Bu madde, kaspaz ailesini, başlatıcı ve uygulayıcı kaspazlar arasındaki ayrımı, onları aktive eden mekanizmaları, apoptozomu ve diğer aktivasyon platformlarını, ayrıca apoptotik fenotipi oluşturan substrat kesim olaylarını ele almaktadır. Ölüm reseptörleri ve BCL-2 ailesi hakkındaki maddeleri tamamlamaktadır. Bu, mekanistik bir referans maddesidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Kaspazlar ihtiyaç duyulana kadar nasıl inaktif tutulur ve sonra nasıl aktive edilir?
- Başlatıcı kaspazları uygulayıcı kaspazlardan ayıran nedir?
- Dışsal ve içsel yollar kaspaz aktivasyonunda nasıl birleşir?
- Hangi substrat kesimleri apoptozun morfolojisini oluşturur?
Anahtar kavramlar
- Sistein-aspartik proteazlar
- Prokaspazlar (zimojenler)
- Başlatıcı kaspazlar (örn. kaspaz-8, kaspaz-9)
- Uygulayıcı kaspazlar (örn. kaspaz-3, kaspaz-7)
- Apoptozom (Apaf-1/sitokrom c/kaspaz-9)
- İndüklenmiş yakınlık aktivasyonu
- Substrat kesimi ve apoptotik fenotip
Mekanizmalar
Kaspazlar, inaktif zimojenler olarak bulunmaktadır. Başlatıcı kaspazlar, onları yakınlaştıran platformlara toplanma yoluyla aktive edilmektedir. Bunlar arasında dışsal yolun (ekstrinsik yol) ölüm indükleyici sinyal kompleksi ve içsel yolun (intrinsik yol) apoptozomu yer almaktadır. Bu apoptozomda, mitokondrilerden salınan sitokrom c, kaspaz-9'u aktive eden bir Apaf-1 kompleksini çekirdeklendirmektedir (Li et al., 1997; Hengartner, 2000). Aktif başlatıcı kaspazlar daha sonra kaspaz-3 gibi uygulayıcı kaspazları kesmekte ve aktive etmektedir; bu uygulayıcı kaspazlar da hücreyi parçalamak üzere geniş bir substrat yelpazesini keserek apoptozun karakteristik biyokimyasal ve morfolojik özelliklerini oluşturmaktadır (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999). Bu hiyerarşik kaskat, hem dışsal hem de içsel yolların ortak bir uygulama mekanizmasında birleşmesini sağlamaktadır.
Klinik önem
Kaspazlar apoptozun efektörleri olduğundan, düzensizlikleri, kanser gibi yetersiz hücre ölümü hastalıklarına ve nörodejenerasyon gibi aşırı hücre ölümü hastalıklarına katkıda bulunmaktadır ve apoptozu modüle etmek için uzun süredir çalışılan kavramsal bir hedef konumundadırlar (Thornberry & Lazebnik, 1998). Bu madde mekanizmaları açıklamaktadır ve bireysel tedavi kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
İçerik, kaspaz yapısını, aktivasyonunu ve işlevini tanımlayan temel derlemeleri ve birincil çalışmaları yansıtmaktadır (Thornberry & Lazebnik, 1998; Earnshaw et al., 1999; Li et al., 1997). Bu, mekanistik bir referans materyalidir, klinik uygulama rehberliği değildir.
Tarihçe
Nematod ölüm geni CED-3 ile ilişkili korunmuş bir proteazın apoptozu gerçekleştirdiğinin anlaşılması, kaspazları merkezi ölüm efektörleri olarak konumlandırmıştır. Sonraki çalışmalar, başlatıcı-uygulayıcı hiyerarşisini tanımlamış, kesilmesi apoptotik fenotipi oluşturan substratları belirlemiş ve apoptozomu, mitokondriyal sitokrom c salınımını kaspaz-9'a bağlayan aktivasyon platformu olarak ortaya koymuştur (Thornberry & Lazebnik, 1998; Li et al., 1997).
Öne çıkan isimler
- Nancy A. Thornberry
- Yuri Lazebnik
- William C. Earnshaw
- Scott H. Kaufmann
- Xiaodong Wang
İlgili konular
Temel eserler
- thornberry-lazebnik-1998
- earnshaw-1999
- li-1997
Sıkça sorulan sorular
- Başlatıcı ve uygulayıcı kaspazlar arasındaki fark nedir?
- Başlatıcı kaspazlar öncelikle sinyal platformlarında aktive edilmekte ve daha sonra uygulayıcı kaspazları kesmektedir; bu uygulayıcı kaspazlar da hücreyi parçalayan substrat kesiminin büyük kısmını gerçekleştirmektedir.
- Apoptozom nedir?
- İçsel yolun aktivasyon platformudur; mitokondrilerden salınan sitokrom c'nin Apaf-1 ile birleşerek başlatıcı kaspaz-9'u toplamasını ve aktive etmesini sağladığında oluşmaktadır.