BCL-2 Ailesi Proteinleri ve Mitokondriyal Apoptoz
BCL-2 protein ailesi, dış mitokondriyal membranın geçirgen hale gelip gelmediğini kontrol ederek apoptozun içsel, mitokondriyal yolunu yönetmektedir. Yaşamı destekleyici üyeler ile ölüme yol açan üyeler arasındaki denge, bir hücrenin ölüme yönelme eşiğini aşıp aşmadığını belirlemektedir.
Tanım
BCL-2 ailesi proteinleri, BCL-2 homoloji (BH) alanlarını paylaşan, yapısal olarak ilişkili bir düzenleyici grubudur. Bu grup, anti-apoptotik üyeleri, pro-apoptotik efektör üyeleri ve pro-apoptotik BH3-only üyelerini içermekte olup, bunların net etkileşimi dış mitokondriyal membran geçirgenliğini ve dolayısıyla içsel apoptotik yolu kontrol etmektedir.
Kapsam
Bu madde, BCL-2 ailesinin üç fonksiyonel sınıfını, dış mitokondriyal membran geçirgenliğini nasıl düzenlediklerini, sitokrom c ve diğer apoptojenik faktörlerin salınımını ve bu içsel yolun apoptoz mekanizmasının geri kalanıyla nasıl bütünleştiğini kapsamaktadır. Kaspazlar ve ölüm reseptörleri hakkındaki maddeleri tamamlamaktadır. Bu, mekanistik bir referans maddesidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- BCL-2 ailesi üyeleri bir hücrenin yaşayıp ölmeyeceğine nasıl karar vermektedir?
- Üç fonksiyonel sınıf nedir ve bunlar nasıl etkileşime girmektedir?
- Dış mitokondriyal membran nasıl geçirgen hale getirilmektedir?
- Bu içsel yol, kaspaz aktivasyonuyla nasıl bağlantı kurmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Anti-apoptotik üyeler (örn. BCL-2, BCL-XL, MCL-1)
- Pro-apoptotik efektörler (BAX, BAK)
- BH3-only proteinleri (örn. BID, BIM, PUMA, NOXA)
- Dış mitokondriyal membran geçirgenliği (MOMP)
- Sitokrom c salınımı
- BH3 alanı etkileşimleri
- Hayatta kalma eşiği ve ölüme yönelme
Mekanizmalar
Bu aile, yaşamı destekleyen anti-apoptotik üyeleri, dış mitokondriyal membranı geçirgen hale getirebilen pro-apoptotik efektörler BAX ve BAK'ı ve stresin yukarı akış sensörleri olarak işlev gören BH3-only proteinlerini içermektedir (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010). Ölüm sinyalleri baskın geldiğinde, BAX ve BAK oligomerize olarak dış mitokondriyal membranı geçirgen hale getirmekte, sitokrom c ve diğer faktörleri sitozole salmaktadır; sitokrom c daha sonra apoptozom montajını ve kaspaz-9 aktivasyonunu tetikleyerek BCL-2 ailesini uygulayıcı kaspazlara bağlamaktadır (Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Pro- ve anti-apoptotik üyelerin göreceli bolluğu ve bağlanma etkileşimleri, hücrenin ölüme yönelip yönelmeyeceğini belirleyen bir eşik oluşturmaktadır.
Klinik önem
Anti-apoptotik BCL-2 ailesi üyelerinin aşırı ekspresyonu, kanser hücrelerinin ölümden kaçmasına ve tedaviye direnç göstermesine yardımcı olmaktadır; bu nedenle aile, apoptozdan kaçınmayı ve BH3-only proteinlerini taklit eden ajanların arkasındaki mantığı anlamada merkezi bir kavramdır (Youle & Strasser, 2008). Bu madde mekanizmaları tanımlamakta olup, bireysel tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
İçerik, BCL-2 ailesi ve mitokondriyal apoptoz üzerine temel ve bütünleyici derlemeleri yansıtmaktadır (Youle & Strasser, 2008; Chipuk et al., 2010; Gross et al., 1999; Green & Kroemer, 2004). Bu, mekanistik bir referans materyalidir, klinik uygulama rehberliği değildir.
Tarihçe
BCL-2, ilk olarak proliferasyonu değil, hayatta kalmayı destekleyen bir proto-onkogen olarak tanımlanmış ve kanseri kısmen kusurlu hücre ölümünün bir bozukluğu olarak yeniden çerçevelemiştir. Sonraki çalışmalar, ailenin pro- ve anti-apoptotik üyelerini, BH3-only sensörlerini ve BAX/BAK'ın mitokondriyi geçirgen hale getirmedeki rolünü tanımlayarak, içsel yolu düzenlenmiş bir yaşam-ölüm kararı olarak kurmuştur (Gross et al., 1999; Youle & Strasser, 2008).
Öne çıkan isimler
- Richard J. Youle
- Andreas Strasser
- Douglas R. Green
- Stanley J. Korsmeyer
- Guido Kroemer
İlgili konular
Temel eserler
- youle-strasser-2008
- gross-1999
- green-kroemer-2004
Sıkça sorulan sorular
- BCL-2 ailesi bir hücrenin ölüp ölmeyeceğine nasıl karar vermektedir?
- Hayatta kalmayı destekleyen anti-apoptotik üyeler ile pro-apoptotik efektörler ve BH3-only sensörleri arasındaki denge bir eşik belirlemektedir; ölüme yol açan üyeler baskın geldiğinde, dış mitokondriyal membran geçirgen hale gelmekte ve hücre apoptoza yönelmektedir.
- Dış mitokondriyal membran geçirgenliği nedir?
- Bu, BAX/BAK aracılı bir olay olup, mitokondrilerden sitokrom c ve diğer apoptojenik faktörlerin salınımını sağlamakta, içsel yolda apoptozom oluşumunu ve kaspaz aktivasyonunu tetiklemektedir.