Otofaji ve Makrootofaji
Otofaji, hücrenin kendi sitoplazmik bileşenlerini — hasarlı organelleri, protein agregatlarını ve sitozolün büyük bir kısmını — ayırıp parçalanma ve geri dönüşüm için lizozoma ilettiği korunmuş bir katabolik süreçtir. Makrootofaji, başlıca ve en iyi incelenmiş formu olup, çift zarlı bir otofagozom içinde kargoyu (yükü) sarar ve bu otofagozom lizozom ile birleşmektedir. Besin stresi karşısında adaptif bir yanıt ve bir kalite kontrol mekanizması olarak otofaji, hücre sağkalımını desteklemektedir; ancak aynı zamanda hücre ölümü yolları ve hastalıklarla da kesişmektedir.
Tanım
Otofaji, hücrelerin kendi bileşenlerini parçaladığı ve geri dönüştürdüğü lizozom bağımlı bir katabolik süreçtir; makrootofajide, sitoplazmik kargo (yük), parçalanma için lizozom ile birleşen çift zarlı bir otofagozom içine alınmaktadır.
Kapsam
Bu konu, makrootofajinin aşamalarını (indüksiyon, çekirdeklenme, otofagozom oluşumu ve lizozomal füzyon), onu düzenleyen metabolik sinyalleri (özellikle mTOR ve AMPK), hücresel temizlik ve stres sağkalımındaki rolünü ve yaşlanma ile hastalıklarla olan ilişkisini kapsamaktadır. Otofajinin baskın sağkalım işlevini, hücre ölümündeki daha tartışmalı rolünden ayırmaktadır; bu durum onu apoptoz ve nekroz konularıyla ilişkilendirmektedir.
Temel sorular
- Bir otofagozom nasıl oluşmakta ve lizozoma nasıl iletilmektedir?
- Hangi besin ve enerji sinyalleri otofajiyi açıp kapatmaktadır?
- Otofaji, bir kalite kontrol ve sağkalım mekanizması olarak nasıl işlev görmektedir?
- Otofaji ne zaman hücre sağkalımını desteklemekte, ne zaman hücre ölümüne katkıda bulunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Makrootofaji
- Otofagozom ve otolizozom
- ATG (otofaji ile ilişkili) genler
- mTOR sinyalizasyonu
- AMPK enerji algılaması
- Seçici otofaji (örn. mitofaji)
- Sitoprotektif ve sitotoksik otofaji
Mekanizmalar
Makrootofaji aşamalar halinde ilerlemektedir: bir izolasyon zarı (fagofor) çekirdeklenmekte, uzamakta ve kargo (yük) etrafında kapanarak çift zarlı bir otofagozom oluşturmaktadır; bu otofagozom daha sonra bir lizozom ile birleşerek içeriklerin parçalandığı ve yapı taşlarının geri dönüştürüldüğü bir otolizozom meydana getirmektedir. Süreç, otofaji ile ilişkili (ATG) proteinler tarafından yönetilmekte ve besin ile enerji durumu tarafından ayarlanmaktadır: mTOR kompleksi, besinler bol olduğunda otofajiyi baskılamakta, enerji sensörü AMPK ise enerji stresi altında onu aktive etmektedir; bu nedenle açlık veya stres, kendi kendini sindirmede koordineli bir artışı tetiklemektedir. Seçici formlar, hasarlı mitokondri (mitofaji) gibi belirli kargoları (yükleri) hedeflemekte ve kalite kontrol sağlamaktadır. Agregatları ve işlevsiz organelleri temizleyerek ve besinleri serbest bırakarak otofaji genellikle sağkalımı desteklemektedir; ancak aşırı veya düzensiz otofaji, hücre ölümüne eşlik edebilmekte veya katkıda bulunabilmektedir.
Klinik önem
Otofaji, protein agregatlarının bozulmuş temizliğinin patolojiye katkıda bulunduğu nörodejeneratif hastalıklar, enfeksiyon ve bağışıklık ile bağlama bağlı olarak tümör hücrelerini koruyucu veya destekleyici olabilen kanser dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki durumlarda rol oynamaktadır. Aynı zamanda yaşlanma ile de ilişkilendirilmektedir. Bu madde, referans amacıyla mekanizmaları tanımlamakta olup, tanı kriterleri veya tedavi önerileri sunmamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Otofajiye dair anlayış, başlıca derlemelerde pekiştirilmiş moleküler genetik ve hücre biyolojisi üzerine kuruludur; ATG genlerinin tanımlanması ve yolun ayrıştırılması, Yoshinori Ohsumi'ye verilen 2016 Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü ile tanınmıştır.
Tarihçe
Hücresel içeriklerin lizozomal parçalanması ilk olarak 1960'larda otofaji terimini ortaya atan Christian de Duve tarafından tanımlanmıştır. Moleküler mekanizma, Yoshinori Ohsumi'nin 1990'lardaki maya genetik taramaları otofaji ile ilişkili (ATG) genleri tanımlayana kadar belirsiz kalmıştır; bu çalışma 2016 Nobel Ödülü'ne layık görülmüş ve alanı otofajinin gelişim, bağışıklık, nörodejenerasyon, kanser ve yaşlanmadaki rollerinin incelenmesine açmıştır.
Tartışmalar
- Otofaji hücreleri öldürmekte midir yoksa korumakta mıdır?
- Otofaji ağırlıklı olarak bir sağkalım mekanizmasıdır; ancak bazı durumlarda kapsamlı otofajik aktivite ölmekte olan hücrelere eşlik etmektedir, bu da 'otofajik hücre ölümü'nün gerçek bir ölüm yolu mu yoksa esasen başarısız bir sağkalım girişimi mi olduğu konusundaki çözülmemiş soruyu gündeme getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Yoshinori Ohsumi
- Beth Levine
- Daniel Klionsky
- Guido Kroemer
- Noboru Mizushima
İlgili konular
Temel eserler
- mizushima-2008
- levine-kroemer-2008
- dikic-elazar-2018
Sıkça sorulan sorular
- Otofaji ve apoptoz arasındaki fark nedir?
- Apoptoz, hücreyi parçalayan düzenlenmiş bir hücre ölümü programıdır; otofaji ise öncelikli olarak hücrelerin stresten sağ çıkmasına yardımcı olan katabolik bir geri dönüşüm sürecidir; bu iki yol birbiriyle bağlantılıdır ve birbirini etkileyebilmektedir, ancak otofaji varsayılan olarak bir ölüm mekanizması değildir.
- Genel olarak otofajiye kıyasla makrootofaji ne anlama gelmektedir?
- Otofaji, lizozomal kendi kendini parçalama için çeşitli yolları kapsayan genel bir terimdir; makrootofaji, çift zarlı bir otofagozomun kargoyu (yükü) sarıp lizozoma ilettiği başlıca formdur ve mikrootofaji ile şaperon aracılı otofajiden farklıdır.