Apoptoz ve Ölüm Reseptörleri
Apoptoz, genetik olarak programlanmış, enerjiye bağımlı bir hücre ölümü biçimidir ve hücreyi iltihaplanmaya yol açmadan temiz bir şekilde parçalamaktadır. Ekstrinsik yolak, tümör nekroz faktörü ailesine ait ligandların hücre yüzeyindeki ölüm reseptörlerine bağlanmasıyla tetiklenmekte, apoptoz programını başlatan hücre içi kompleksleri bir araya getirmektedir.
Tanım
Apoptoz, hücre büzülmesi, kromatin yoğunlaşması ve membrana bağlı cisimciklere parçalanma ile karakterize edilen, düzenli, iltihaplanmaya yol açmayan bir hücre ölümü biçimidir; ölüm reseptörleri ise, ligand bağlanması üzerine ekstrinsik apoptoz yolunu başlatan tümör nekroz faktörü reseptör süperailesinin hücre yüzeyi üyeleridir.
Kapsam
Bu madde, apoptozun kavramını ve morfolojisini, ölüm reseptörü ailesini ve ligandlarını, ölüm indükleyici sinyal kompleksinin (death-inducing signaling complex) oluşumunu ve ekstrinsik sinyallerin daha geniş apoptoz mekanizmasına nasıl bağlandığını kapsamaktadır. Kaspazlar ve mitokondriyal BCL-2 yolağı hakkındaki ilgili maddeleri tamamlamaktadır. Bu, mekanistik bir referans maddesidir, klinik bir rehberlik değildir.
Temel sorular
- Apoptozu diğer hücre ölümü biçimlerinden ayıran nedir?
- Ölüm reseptörleri, ölüm sinyalini membran boyunca nasıl iletmektedir?
- Ölüm indükleyici sinyal kompleksi (death-inducing signaling complex) nedir ve nasıl oluşmaktadır?
- Ekstrinsik yolak, mitokondriyal yolağa nasıl bağlanmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Programlanmış hücre ölümü
- Ekstrinsik ve intrinsik apoptoz
- Ölüm reseptörleri (Fas/CD95, TNFR1, TRAIL reseptörleri)
- Ölüm indükleyici sinyal kompleksi (DISC)
- Adaptör proteinleri (FADD, TRADD)
- Başlatıcı kaspaz toplanması
- Apoptozlu hücrelerin iltihaplanmaya yol açmadan temizlenmesi
Mekanizmalar
Fas/CD95 ile TNF ve TRAIL reseptörleri gibi ölüm reseptörleri, kendilerine özgü ligandları bağlandığında aktive olmakta, bu durum reseptör kümelenmesini ve ortak ölüm alanı (death-domain) etkileşimleri yoluyla adaptör proteinlerinin toplanmasını tetiklemektedir (Ashkenazi & Dixit, 1998). Bu durum, başlatıcı kaspazları toplayan ve aktive eden, apoptozu gerçekleştiren proteaz kaskadını başlatan bir ölüm indükleyici sinyal kompleksi (death-inducing signaling complex) oluşturmaktadır (Hengartner, 2000). TNF reseptör sinyalizasyonu daha karmaşıktır ve reseptör kompleksinin bileşimine bağlı olarak hayatta kalma ve ölüm çıktıları arasında dallanmaktadır (Wajant et al., 2003). Birçok hücre tipinde, ekstrinsik sinyal mitokondriyal yolak aracılığıyla güçlendirilmekte, ölüm reseptörü aktivasyonunu intrinsik mekanizmaya bağlamaktadır (Hengartner, 2000).
Klinik önem
Çok az apoptoz kanser ve otoimmüniteye katkıda bulunurken, çok fazla apoptoz dejeneratif ve iskemik durumlarda rol oynamakta, bu da hücre ölümü dengesini hastalık patogenezinin merkezine yerleştirmektedir (Thompson, 1995). Ölüm reseptörü sistemi, immün aracılı hücre öldürmeyi ve apoptoz odaklı tedavi stratejilerini anlamak için kavramsal bir temel oluşturmaktadır. Bu madde mekanizmaları açıklamaktadır ve bireysel tedavi kararları için bir temel değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
İçerik, apoptoz ve ölüm reseptörü sinyalizasyonuna ilişkin temel derlemeleri (Hengartner, 2000; Ashkenazi & Dixit, 1998; Thompson, 1995) ve Hücre Ölümü Adlandırma Komitesi'nin (Nomenclature Committee on Cell Death) konsensüs hücre ölümü nomenklatürünü (Kroemer et al., 2009) yansıtmaktadır; bu nomenklatür, hücre ölümü modlarının nasıl tanımlandığını standartlaştırmaktadır. Bu, mekanistik referans materyalidir, klinik uygulama rehberliği değildir.
Tarihçe
Apoptoz, nekrozdan ayrı, kendine özgü morfolojisi olan farklı, programlanmış bir hücre ölümü modu olarak tanınmıştır. Tümör nekroz faktörü ailesine ait yüzey reseptörlerinin bu programı doğrudan tetikleyebileceğinin keşfi, ekstrinsik yolu tanımlamış ve sonraki çalışmalar adaptör ve kaspaz toplanma olaylarını haritalamış ve hücre ölümü terminolojisini standartlaştırmıştır (Ashkenazi & Dixit, 1998; Kroemer et al., 2009).
Öne çıkan isimler
- Michael O. Hengartner
- Avi Ashkenazi
- Vishva M. Dixit
- Craig B. Thompson
- Guido Kroemer
İlgili konular
Temel eserler
- hengartner-2000
- ashkenazi-dixit-1998
- thompson-1995
Sıkça sorulan sorular
- Apoptoz, nekrozdan nasıl farklılık göstermektedir?
- Apoptoz, hücreyi iltihaplanmaya yol açmadan temiz bir şekilde uzaklaştırmak için membrana bağlı cisimciklere paketleyen düzenli, enerjiye bağımlı bir programdır; nekroz ise tipik olarak içeriği serbest bırakan ve iltihaplanma tepkisine neden olan kontrolsüz bir lizistir.
- Ekstrinsik apoptoz yolağı nedir?
- Bu, hücre yüzeyindeki ölüm reseptörlerine ligand bağlanmasının, bir ölüm indükleyici sinyal kompleksinde (death-inducing signaling complex) adaptörleri ve başlatıcı kaspazları topladığı, ölüm programını hücre dışından başlatan yoldur.