Antifungal ve Antiviral Direnç
Antifungal ve antiviral direnç, mantarların ve virüslerin kendilerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlara karşı duyarlılıklarını kaybetmesidir. Bu durum, antimikrobiyal direncin bakteriyel olmayan yüzünü oluşturmaktadır: antifungal ve antiviral ajanlar tıpta ve bazı bileşikler için tarımda daha yaygın olarak kullanıldıkça, mantar ve virüs popülasyonları, ilaç aktivitesini körelten veya ortadan kaldıran mekanizmalar geliştirmekte, bu da invaziv mantar hastalıkları ve kronik viral enfeksiyonlar için zaten sınırlı olan tedavi seçeneklerini daraltmaktadır.
Tanım
Antifungal ve antiviral direnç, mantar veya viral organizmaların antifungal veya antiviral ajanlara karşı duyarlılıklarında genetik veya fenotipik olarak belirlenmiş azalmaları ifade etmektedir; bu durum, konakta ulaşılabilen ilaç konsantrasyonlarının artık patojeni güvenilir bir şekilde inhibe edememesi anlamına gelmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu bakteriyel dirençle kavramsal bir çerçeveyi paylaşan ancak biyolojik olarak farklılık gösteren iki ayrı mikrobiyal dünyadaki dirence yönlendirmektedir. Mantar tarafında azole dirençli Candida'yı ve antifungal direncin moleküler mekanizmalarını, viral tarafta ise influenza ve HIV'deki antiviral ilaçlara karşı direnci kapsamaktadır. Konuyu, antimikrobiyal direnç ve mikrobiyoloji içinde bir referans alanı olarak ele almakta, tedavi seçimi veya dozajı için bir rehber olarak sunmamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Antifungal ve antiviral direnç, bakteriyel antimikrobiyal dirence nasıl benzemekte ve ondan nasıl farklılaşmaktadır?
- Direncin ortaya çıkışını hangi seçici baskılar - klinik ve mantarlar için tarımsal - tetiklemektedir?
- Sınırlı ilaç sınıfları ve paylaşılan moleküler hedefler, direnci mantar ve viral enfeksiyonlar için neden özellikle önemli kılmaktadır?
Anahtar kavramlar
- İlaç hedefi değişimi
- İlaç dışa akışı
- Hedefin aşırı ekspresyonu
- Antimikrobiyal kullanımdan kaynaklanan seçici baskı
- Bir ilaç sınıfı içinde çapraz direnç
- Minimum inhibitör konsantrasyon ve klinik kırılma noktaları
- Virüsler için genotipik direnç testi
- Sınırlı antifungal ve antiviral tedavi seçenekleri
Mekanizmalar
Direnç, mikrobiyal alemler arasında aynı geniş stratejilerle ortaya çıkmakta ancak aleme özgü biyoloji aracılığıyla gelişmektedir. Mantarlarda baskın yollar, ilaç hedefinin (azoller için, ergosterol biyosentez enzimi Erg11/Cyp51) değişimi veya aşırı ekspresyonu ve membran taşıyıcıları aracılığıyla artan ilaç dışa akışıdır; ekinokandin direnci, glukan-sentaz hedefini kodlayan FKS genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır (Fisher 2018; Perlin 2017). Virüslerde, hataya açık replikasyon çeşitli kuazitürler (quasispecies) oluşturmakta ve ilaç baskısı, hedeflenen enzim veya proteinde direnç mutasyonları taşıyan varyantları seçmektedir - örneğin, influenzada nöraminidaz veya polimeraz değişiklikleri ve HIV'de revers transkriptaz, proteaz veya integrase değişiklikleri (De Clercq 2016). Antifungal ve antiviral ajanlar az sayıda korunmuş hedef üzerinde etki gösterdiğinden, bir sınıfın bir üyesine karşı direnç genellikle diğerlerine çapraz direnç (cross-resistance) kazandırmaktadır.
Klinik önem
Mantarlarda ve virüslerde direnç önem arz etmektedir, çünkü tedavi seçenekleri başlangıçta sınırlıdır: yalnızca bir avuç antifungal sınıfı bulunmakta ve bazı kronik viral enfeksiyonlar yaşam boyu süpresif tedaviye bağımlıdır. Direnç ortaya çıktığında, klinisyenler daha toksik, daha az etkili veya hiç alternatif ajan olmadan kalabilmektedir. Bu alan, bu tür direncin nasıl ortaya çıktığını ve nasıl tespit edildiğini açıklamaktadır; sorunu popülasyon ve mekanistik düzeyde karakterize etmekte olup, bireysel hastalar için tanı veya tedavi önerileri kaynağı değildir.
Epidemiyoloji
Kandidemi (candidaemia) gibi invaziv mantar enfeksiyonları yüksek mortalite taşımakta olup, azole dirençli ve doğal olarak dirençli türlerin artışı epidemiyolojilerini yeniden şekillendirmiştir (Kullberg 2015; Perlin 2017). Antifungal direnç, tarımdaki çevresel azole maruziyetinin dirençli Aspergillus'ta rol oynamasıyla, giderek artan bir şekilde Tek Sağlık (One Health) sorunu olarak kabul edilmektedir (Fisher 2018). Viral tarafta ise, bulaşan ve edinilmiş ilaç direnci, HIV'e karşı küresel yanıtı ve influenza antivirallerinin sürveyansını şekillendirmektedir (De Clercq 2016).
Tarihçe
Antiviral ve antifungal kemoterapi, antibakteriyel tedaviden daha sonra olgunlaşmış olup, her yeni sınıfın yaygın kullanıma girmesinden kısa bir süre sonra direnç belgelenmiştir. 1990'lardan itibaren triazol antifungal ilaçların yaygınlaşması, 2000'lerde ekinokandinlerin piyasaya sürülmesi ve son yarım yüzyılda antiviral ilaçların ardışık dalgaları, her biri kendi direnç fenotiplerini beraberinde getirmiş, bu da antifungal ve antiviral direncin daha geniş antimikrobiyal direnç gündeminin tanınmış bileşenleri olarak pekişmesini sağlamıştır (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Tartışmalar
- Tarımsal azole kullanımı klinik antifungal direnci ne ölçüde tetiklemektedir?
- Tarımsal azole fungisitlere çevresel maruziyet, insanları enfekte eden azole dirençli mantarların ortaya çıkışında rol oynamaktadır, ancak bu katkının klinik ilaç kullanımına göre nicelendirilmesi, Tek Sağlık (One Health) perspektifi içinde aktif bir soru olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
İlgili konular
Temel eserler
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Sıkça sorulan sorular
- Antifungal ve antiviral direnç, antibiyotik direncinden nasıl farklıdır?
- Konsept aynıdır - seçici baskı altında ilaç duyarlılığının kaybı - ancak biyoloji farklılık göstermektedir. Mantarlar, ergosterol sentezi ve glukan sentaz gibi kendi ilaç hedeflerine sahip ökaryotlardır, virüsler ise konak hücrelere bağımlıdır ve kuazitürler (quasispecies) olarak hızla evrimleşmektedir, bu nedenle direnç mekanizmaları ve tanı araçları bakteriler için kullanılanlardan farklıdır.
- Bakteriyel olmayan direnç neden özellikle ciddi kabul edilmektedir?
- Çünkü antifungal ve antiviral ilaç sınıflarının sayısı azdır ve bazı durumlar uzun süreli veya yaşam boyu tedavi gerektirmektedir, bu nedenle tek bir seçeneğin bile kaybı, invaziv mantar hastalığı veya kronik viral enfeksiyonu yönetmek için mevcut seçenekleri önemli ölçüde daraltabilmektedir.