Antikolinesteraz İnhibitörleri
Antikolinesteraz ilaçlar veya kolinesteraz inhibitörleri, asetilkolinesteraz (ve bazı durumlarda butirilkolinesteraz) enzimini bloke eden ajanlardır; bu sayede asetilkolinin yıkımını azaltarak kolinerjik sinapslardaki konsantrasyonunu artırmakta ve uzatmaktadırlar. Reseptörleri doğrudan aktive etmek yerine endojen kolinerjik iletimi güçlendirdikleri için, dolaylı kolinomimetik olarak işlev görmektedirler. Bu sınıf, terapötik olarak kullanılan geri dönüşümlü inhibitörleri ve toksikolojinin merkezinde yer alan geri dönüşümsüz organofosforlu inhibitörleri kapsamaktadır.
Tanım
Antikolinesteraz ilaçlar, asetilkolinesterazın (ve bazen butirilkolinesterazın) inhibitörleri olup, asetilkolinin hidrolizini yavaşlatarak sinaptik konsantrasyonunu artırmakta ve dolaylı olarak kolinerjik iletimi güçlendirmektedir.
Kapsam
Bu madde, kolinesteraz inhibisyonunun mekanizmasını, geri dönüşümlü inhibitörler (fizostigmin, neostigmin, piridostigmin ve merkezi etkili ajanlar donepezil, rivastigmin ve galantamin gibi) ile geri dönüşümsüz organofosforlu inhibitörler arasındaki ayrımı ve bunun sonucunda muskarinik ve nikotinik bölgelerdeki kolinerjik sinyalizasyonun güçlenmesini ele almaktadır. Hem terapötik sınıfı hem de toksikolojik karşılığını kavramsal düzeyde incelemekte olup, dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi rehberliği içermemektedir.
Temel sorular
- İnhibitör geri dönüşümlü mü yoksa geri dönüşümsüz müdür ve bu durum etki süresini ve iyileşmeyi nasıl belirlemektedir?
- Ajan merkezi sinir sistemine geçmekte midir ve bu durum etkilerinin periferik mi yoksa merkezi mi olduğunu nasıl belirlemektedir?
- Terapötik kullanımın temelini oluşturan aynı mekanizma, organofosfat toksisitesini de nasıl açıklamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Asetilkolinesteraz ve butirilkolinesteraz
- Geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz inhibisyon
- Karbamat inhibitörleri (fizostigmin, neostigmin, piridostigmin)
- Merkezi etkili inhibitörler (donepezil, rivastigmin, galantamin)
- Organofosforlu inhibitörler ve enzim yaşlanması
- Dolaylı (asetilkolin güçlendirici) kolinomimetik etki
Mekanizmalar
Asetilkolinesteraz normalde sinaptik aralıktaki asetilkolini hidrolize ederek kolinerjik sinyalizasyonu sonlandırmaktadır. Antikolinesteraz ilaçlar, enzimin aktif bölgesini işgal etmekte veya modifiye etmekte, hidrolizi yavaşlatmakta ve asetilkolinin hem muskarinik hem de nikotinik reseptörlerde daha uzun süre birikmesine ve etki göstermesine olanak tanımaktadır. Neostigmin gibi karbamatlar ve donepezil gibi merkezi sinir sistemine geçen ajanlar dahil olmak üzere geri dönüşümlü inhibitörler, zamanla enzimden ayrılmaktadır. Geri dönüşümsüz organofosforlu inhibitörler, yaşlanma adı verilen bir süreçten sonra esasen kalıcı hale gelen kovalent bir bağ oluşturmakta, bu da uzun süreli ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden kolinerjik aşırı aktiviteye yol açmaktadır (Dale, 1934; Eddleston et al., 2008; Brunton et al., 2018).
Klinik önem
Kolinesteraz inhibitörleri, literatürde Alzheimer hastalığının semptomatik tedavisi (Birks, 2006) ve belirli nöromüsküler blokajın geri döndürülmesi dahil olmak üzere çeşitli alanlarda yer almaktadır; aynı mekanizma toksikolojide organofosfat ve karbamat zehirlenmesinin temelini oluşturmaktadır (Eddleston et al., 2008). Bu madde, ortak mekanizmayı eğitim amaçlı açıklamakta olup, dozaj veya bireysel tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Geri dönüşümsüz kolinesteraz inhibisyonu yoluyla etki eden akut organofosforlu pestisit zehirlenmesi, dünya genelinde zehirlenmeye bağlı ölümlerin önemli bir nedeni olarak tanımlanmakta olup, özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerin tarım bölgelerinde ağır bir yük oluşturmaktadır (Eddleston et al., 2008).
Kanıt ve kılavuzlar
Sistematik derleme kanıtları, Alzheimer hastalığında kolinesteraz inhibitörü sınıfını ele almakta, bilişsel ve genel sonuçları incelemektedir (Birks, 2006); organofosfat zehirlenmesinin yönetimi ise klinik derlemelerde özetlenmektedir (Eddleston et al., 2008). Temel mekanizma, kolinerjik iletim üzerine yapılan klasik çalışmalara (Dale, 1934) dayanmakta ve standart farmakoloji referanslarında (Brunton et al., 2018) pekiştirilmektedir.
Tarihçe
Kalabar fasulyesinden elde edilen bir alkaloid olan fizostigmin, prototip geri dönüşümlü kolinesteraz inhibitörü olmuş ve dolaylı kolinomimetik etki kavramının yerleşmesine yardımcı olmuştur. Yirminci yüzyılın ortalarında organofosforlu bileşiklerin sentezi, hem pestisit olarak kullanılan güçlü geri dönüşümsüz inhibitörleri hem de kolinerjik krizin toksikolojik anlayışını ortaya çıkarmış, sonraki on yıllar ise bilişsel bozukluklar için araştırılan merkezi etkili geri dönüşümlü inhibitörleri tanıtmıştır (Birks, 2006; Eddleston et al., 2008).
Tartışmalar
- Kolinesteraz inhibitörlerinin Alzheimer hastalığındaki faydası klinik olarak ne kadar anlamlıdır?
- Sistematik derleme kanıtları, bilişsel ve genel ölçümlerde ölçülebilir etkiler göstermektedir; ancak faydanın büyüklüğü ve klinik önemi, yan etkilerle dengelendiğinde, literatürde devam eden bir tartışma konusu olmaya devam etmektedir.
Öne çıkan isimler
- Henry Hallett Dale
- Michael Eddleston
İlgili konular
Temel eserler
- dale-1934
- eddleston-2008
- birks-2006
Sıkça sorulan sorular
- Kolinesteraz inhibitörleri neden dolaylı kolinomimetik olarak adlandırılmaktadır?
- Kolinerjik reseptörleri doğrudan aktive etmemektedirler; bunun yerine asetilkolini parçalayan enzimi bloke ederek vücudun kendi asetilkolininin birikmesini ve artırılmış kolinerjik etkiler üretmesini sağlamaktadırlar.
- Geri dönüşümlü ve geri dönüşümsüz kolinesteraz inhibitörleri arasındaki fark nedir?
- Geri dönüşümlü inhibitörler enzime geçici olarak bağlanmakta ve dakikalar ila saatler içinde ayrılmaktadır; buna karşılık geri dönüşümsüz organofosforlu inhibitörler, yaşlanma sonrası enzimi yeni enzim sentezlenene kadar esasen kalıcı olarak inaktif hale getiren kovalent bir bağ oluşturmaktadır.