การปิดใช้งานโครโมโซม X (Lyonization)

การปิดใช้งานโครโมโซม X ซึ่งมักเรียกว่า Lyonization ตามชื่อผู้ค้นพบ Mary Lyon เป็นกระบวนการพัฒนาที่โครโมโซม X หนึ่งในสองโครโมโซม X ในแต่ละเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียจะถูกยับยั้งการถอดรหัส เนื่องจากทางเลือกในการปิดใช้งานโครโมโซม X มักจะเป็นแบบสุ่มและถูกถ่ายทอดแบบโคลน สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียจึงกลายเป็นโมเสกที่ทำงานได้ของประชากรเซลล์สองกลุ่ม และปริมาณยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X จะสมดุลกับปริมาณยีนของเพศผู้ XY

Definition

การปิดใช้งานโครโมโซม X (Lyonization) เป็นกระบวนการที่โครโมโซม X หนึ่งในแต่ละเซลล์ร่างกายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียถูกยับยั้งอย่างถาวรในช่วงต้นของการพัฒนา เพื่อให้แต่ละเซลล์แสดงยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X จากโครโมโซม X เพียงตัวเดียว และปริมาณยีนจะได้รับการชดเชยเมื่อเทียบกับเพศผู้

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมเหตุผลของการชดเชยปริมาณยีนสำหรับการปิดใช้งานโครโมโซม X การเลือกโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานแบบสุ่มเทียบกับการประทับรอย การกำหนดเวลาการยับยั้งในระหว่างการพัฒนา การคงสภาพแบบโคลนและการเกิดโมเสกที่ตามมา และแนวคิดของการเบี่ยงเบน กลไก XIST และโครมาตินโดยละเอียดจะกล่าวถึงในหัวข้อที่เกี่ยวข้องกับกลไกการยับยั้งโครโมโซม X; ในที่นี้จะเน้นที่หลักการและผลที่ตามมา

Core questions

• ทำไมสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมียจึงต้องปิดใช้งานโครโมโซม X หนึ่งตัว?
• การเลือกโครโมโซม X ที่จะยับยั้งเกิดขึ้นได้อย่างไรและเมื่อใด?
• สถานะที่ไม่ทำงานถูกรักษาไว้ได้อย่างไรผ่านการแบ่งเซลล์ครั้งต่อๆ ไป?
• การเบี่ยงเบนการปิดใช้งานโครโมโซม X คืออะไรและทำไมจึงสำคัญ?

Key concepts

• การชดเชยปริมาณยีน
• การปิดใช้งานโครโมโซม X แบบสุ่มเทียบกับการประทับรอย
• การนับและการเลือก
• การคงสภาพแบบโคลนของสถานะที่ไม่ทำงาน
• โมเสกที่ทำงานได้
• การปิดใช้งานโครโมโซม X ที่เบี่ยงเบน
• Barr body (โครโมโซม X ที่ไม่ทำงานที่ควบแน่น)

Key theories

สมมติฐานของ Lyon

Lyon เสนอว่าในช่วงต้นของการพัฒนาเพศหญิง โครโมโซม X หนึ่งตัวจะถูกปิดใช้งานแบบสุ่ม การเลือกนั้นถูกกำหนดและแพร่กระจายแบบโคลน และดังนั้นเพศหญิงจึงเป็นโมเสกที่เซลล์บางเซลล์แสดงโครโมโซม X ของมารดาและเซลล์อื่นๆ แสดงโครโมโซม X ของบิดา

Mechanisms

ในช่วงต้นของการเกิดเอ็มบริโอเพศเมีย เซลล์จะนับจำนวนโครโมโซม X ของตนเทียบกับออโตโซม และเลือกโครโมโซม X หนึ่งตัวให้ยังคงทำงานอยู่และอีกตัวหนึ่งถูกยับยั้ง ในเนื้อเยื่อร่างกายส่วนใหญ่ การเลือกจะเป็นแบบสุ่ม ทำให้เกิดโมเสกของเซลล์ที่แสดงโครโมโซม X ของมารดาหรือบิดา; ในเนื้อเยื่อบางชนิด เช่น สายเซลล์นอกเอ็มบริโอของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมบางชนิด โครโมโซม X ของบิดาจะถูกปิดใช้งานเป็นพิเศษ (การปิดใช้งานโครโมโซม X แบบประทับรอย) เมื่อเลือกแล้ว โครโมโซม X ที่ไม่ทำงานจะถูกควบแน่นเป็น Barr body ที่เป็นเฮเทอโรโครมาติน และสถานะที่ถูกยับยั้งจะถูกคัดลอกอย่างซื่อสัตย์ไปยังเซลล์ลูกหลานทั้งหมด การเบี่ยงเบนจากอัตราส่วน 50:50 ซึ่งเรียกว่า skewing เกิดขึ้นโดยบังเอิญหรือโดยการคัดเลือกเซลล์ที่แสดงโครโมโซม X ที่เฉพาะเจาะจง และสามารถส่งผลต่อการแสดงออกของลักษณะที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ในเพศหญิง

Clinical relevance

เนื่องจากการปิดใช้งานโครโมโซม X ทำให้เพศหญิงเป็นโมเสกของเซลล์ การแสดงออกทางคลินิกของภาวะที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ในเพศหญิงขึ้นอยู่กับสัดส่วนของเซลล์ที่โครโมโซม X ที่กลายพันธุ์ยังคงทำงานอยู่ การปิดใช้งานที่เบี่ยงเบนอย่างมากสามารถทำให้ผู้พาหะมีอาการ หรือในทางกลับกัน สามารถปกป้องเธอได้ หัวข้อนี้อธิบายว่าทำไมทั้งพ่อแม่ผู้ให้กำเนิดและโอกาสจึงมีส่วนกำหนดลักษณะฟีโนไทป์ของเพศหญิง; เป็นการอธิบายเชิงพรรณนาและไม่ใช่แนวทางสำหรับการทดสอบหรือการดูแลรายบุคคล

Epidemiology

การปิดใช้งานโครโมโซม X เป็นลักษณะสากลของเซลล์ร่างกายของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพศเมีย ไม่ใช่ภาวะของโรค การเบี่ยงเบนของอัตราส่วนการปิดใช้งานเป็นเรื่องปกติในระดับเล็กน้อยในประชากรเพศหญิงทั่วไป และความถี่จะเพิ่มขึ้นตามอายุและในผู้พาหะของการกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X บางชนิด

History

Mary Lyon ได้เสนอสมมติฐาน X-active-เดียวในปี 1961 เพื่ออธิบายการเกิดโมเสกของสีขนในหนูเพศเมียร่วมกับการสังเกตทางเซลล์วิทยาของ Barr body และกับการชดเชยปริมาณยีน ในช่วงทศวรรษต่อมา แง่มุมของการเลือกแบบสุ่ม การคงสภาพแบบโคลน และการเบี่ยงเบนได้รับการยืนยันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และบทความทบทวนในช่วงปลายทศวรรษ 1990 และ 2010 ได้รวมหลักการนี้เข้ากับกลไกระดับโมเลกุลพื้นฐาน

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Philip Avner
• Stanley Gartler

Seminal works

• lyon-1961
• heard-1997
• galupa-heard-2018

Frequently asked questions

การปิดใช้งานโครโมโซม X ทำให้โครโมโซม X ทั้งหมดถูกยับยั้งหรือไม่?

ส่วนใหญ่ของโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานจะถูกยับยั้ง แต่ยีนบางส่วนจะหลุดพ้นจากการปิดใช้งานและยังคงแสดงออกจากโครโมโซม X ทั้งสอง ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งที่ทำให้ความแตกต่างของปริมาณยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ไม่ได้เป็นแบบสมบูรณ์

การเบี่ยงเบนการปิดใช้งานโครโมโซม X คืออะไร?

การเบี่ยงเบนคือการเบี่ยงเบนจากส่วนผสมที่คาดว่าจะเท่ากันโดยประมาณของเซลล์ที่ใช้โครโมโซม X แต่ละตัว อาจเกิดขึ้นโดยบังเอิญหรือเนื่องจากเซลล์ที่แสดงโครโมโซม X ตัวใดตัวหนึ่งได้รับความนิยม และสามารถส่งผลต่อว่าผู้พาหะเพศหญิงของการกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X จะแสดงลักษณะของภาวะนั้นหรือไม่