XIST RNA และกลไกการยับยั้งโครโมโซม X

การยับยั้งโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานนั้นถูกควบคุมโดย XIST ซึ่งเป็น RNA สายยาวที่ไม่มีการถอดรหัส (long noncoding RNA) ที่ถอดรหัสมาจากศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X (X-inactivation centre) XIST จะแสดงออกเฉพาะจากโครโมโซม X ที่จะถูกยับยั้งในอนาคตเท่านั้น และจะแพร่กระจายไปตามโครโมโซมนั้นในลักษณะ cis พร้อมทั้งดึงดูดกลไกของโครมาตินที่เปลี่ยนโครโมโซมนั้นให้เป็นเฮเทอโรโครมาตินที่ถูกยับยั้งการถอดรหัส หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงลำดับโมเลกุลที่สร้างและรักษากลไกการยับยั้งโครโมโซม X

Definition

XIST RNA คือ RNA สายยาวที่ไม่มีการถอดรหัส ซึ่งแสดงออกจากศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X ของโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน โดยจะเคลือบโครโมโซมนั้นในลักษณะ cis และกระตุ้นการเปลี่ยนแปลงของโครมาตินที่เป็นสาเหตุของการยับยั้งโครโมโซม X

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมถึงศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X และ XIST transcript การเคลือบโครโมโซมแบบจำกัด cis การดึงดูดการปรับเปลี่ยนฮิสโตนแบบยับยั้งและการเมทิลเลชั่นของ DNA บทบาทของ antisense และ regulatory transcript และความแตกต่างระหว่างระยะเริ่มต้นและระยะคงสภาพ เป็นการอธิบายเชิงกลไกในระดับอ้างอิงและไม่ได้ให้คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• XIST คืออะไร และเหตุใดจึงแสดงออกเฉพาะจากโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน?
• XIST แพร่กระจายไปตามโครโมโซมที่ถูกถอดรหัสและยับยั้งได้อย่างไร?
• การปรับเปลี่ยนโครมาตินใดที่เปลี่ยนโครโมโซม X ให้เป็นเฮเทอโรโครมาตินที่เสถียร?
• การเริ่มต้นและการคงสภาพของการยับยั้งมีความแตกต่างกันอย่างไร?

Key concepts

• ศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X (Xic)
• XIST RNA สายยาวที่ไม่มีการถอดรหัส
• การเคลือบโครโมโซมแบบจำกัด cis
• คอมเพล็กซ์ Polycomb repressive และการเมทิลเลชั่น H3K27
• การลดอะเซทิลเลชั่นของฮิสโตนและการเปลี่ยนแปลง H4
• การเมทิลเลชั่นของ DNA ใน CpG islands
• การเริ่มต้นเทียบกับการคงสภาพของการยับยั้ง

Key theories

แบบจำลองการยับยั้งด้วย RNA ที่ไม่มีการถอดรหัสแบบ cis-acting

การยับยั้งโครโมโซม X เริ่มต้นโดย XIST RNA ซึ่งออกฤทธิ์เฉพาะกับโครโมโซมที่ผลิตมันออกมา โดยจะเคลือบโครโมโซมนั้นและเป็นแกนกลางของโครมาตินแบบยับยั้ง เพื่อให้การยับยั้งแพร่กระจายจากศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X ไปทั่วทั้งโครโมโซม

Mechanisms

การยับยั้งถูกควบคุมจากศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X ซึ่งยีน XIST จะแสดงออกเฉพาะจากโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานเท่านั้น XIST transcript ซึ่งเป็น RNA สายยาวที่ไม่มีการถอดรหัสขนาดใหญ่ที่คงอยู่ในนิวเคลียส จะแพร่กระจายในลักษณะ cis เพื่อเคลือบโครโมโซมที่ผลิตมันออกมา การเคลือบนี้จะดึงดูดคอมเพล็กซ์ที่ปรับเปลี่ยนโครมาติน รวมถึงคอมเพล็กซ์ Polycomb ที่จะเพิ่มเครื่องหมายฮิสโตนแบบยับยั้ง เช่น การเติมหมู่เมทิลสามหมู่ที่ไลซีน 27 ของฮิสโตน H3 พร้อมกับการลดอะเซทิลเลชั่นของฮิสโตน และที่โปรโมเตอร์ของยีน จะมีการเมทิลเลชั่นของ DNA เครื่องหมายเหล่านี้รวมกันจะสร้างเฮเทอโรโครมาตินที่ยับยั้งการถอดรหัสในช่วงเริ่มต้นของการพัฒนา หลังจากนั้นสถานะที่ไม่ทำงานจะถูกล็อคและคงสภาพไว้โดยส่วนใหญ่ไม่ขึ้นกับการแสดงออกของ XIST อย่างต่อเนื่อง และจะถูกส่งผ่านอย่างถูกต้องในการแบ่งเซลล์ การทดลองลบยีนแบบจำเพาะเจาะจงแสดงให้เห็นว่า XIST จำเป็นในลักษณะ cis สำหรับโครโมโซมที่จะถูกยับยั้ง

Clinical relevance

การทำความเข้าใจเส้นทางการยับยั้งที่ขับเคลื่อนโดย XIST ช่วยให้เข้าใจว่าโครโมโซมทั้งแท่งสามารถถูกยับยั้งทาง epigenetics ได้อย่างไร และเหตุใดจึงมียีนที่หลุดพ้นจากกลไกนี้ยังคงแสดงออกทั้งสองอัลลีล หัวข้อนี้เป็นพื้นฐานในการตีความผลกระทบของปริมาณยีนที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X และการวิจัยเกี่ยวกับการกระตุ้นยีนที่ถูกยับยั้งอีกครั้ง เป็นการอธิบายเชิงพรรณนาและไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

ศูนย์การยับยั้งโครโมโซม X ถูกระบุตำแหน่งในบริเวณของโครโมโซม X ซึ่งการลบออกจะป้องกันการยับยั้ง และในปี 1991 Brown และคณะได้ระบุ XIST ว่าเป็นยีนที่แสดงออกเฉพาะจากโครโมโซม X ที่ไม่ทำงาน ในปีถัดมา XIST transcript ของมนุษย์ถูกระบุว่าเป็น RNA สายยาวที่ไม่มีการถอดรหัสขนาดใหญ่ที่อนุรักษ์ไว้และอยู่ในนิวเคลียส ในปี 1996 การลบ Xist แบบจำเพาะเจาะจงในหนูแสดงให้เห็นว่า transcript นี้จำเป็นในลักษณะ cis สำหรับการยับยั้ง ซึ่งเป็นการยืนยันแบบจำลอง RNA ที่ไม่มีการถอดรหัส ซึ่งต่อมาได้มีการขยายผลด้วยกลไกของโครมาตินและสถาปัตยกรรมโครโมโซมอย่างละเอียด

Key figures

• Carolyn J. Brown
• Huntington F. Willard
• Neil Brockdorff
• Sohaila Rastan
• Edith Heard

Seminal works

• brown-1991
• brown-1992
• penny-1996

Frequently asked questions

XIST เป็นโมเลกุลประเภทใด?

XIST เป็น RNA สายยาวที่ไม่มีการถอดรหัส: มันถูกถอดรหัสแต่ไม่ได้ถูกแปลเป็นโปรตีน และมันทำหน้าที่เป็น RNA ที่เคลือบโครโมโซม X ที่ไม่ทำงานทางกายภาพและดึงดูดปัจจัยการยับยั้ง

XIST จำเป็นต้องคงอยู่ตลอดไปเพื่อรักษาโครโมโซม X ให้เงียบหรือไม่?

XIST มีความสำคัญในการเริ่มต้นการยับยั้ง แต่เมื่อสถานะที่ไม่ทำงานถูกสร้างขึ้นแล้ว มันจะถูกรักษาไว้โดยส่วนใหญ่ด้วยเครื่องหมายโครมาตินที่เสถียรและการเมทิลเลชั่นของ DNA ดังนั้นการคงสภาพจึงขึ้นอยู่กับการแสดงออกของ XIST อย่างต่อเนื่องน้อยลง