การประเมินความคงตัวและอายุการเก็บรักษา
การประเมินความคงตัวและอายุการเก็บรักษาเป็นสาขาหนึ่งของเภสัชกรรมที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของสารออกฤทธิ์ทางยาหรือผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปเมื่อเวลาผ่านไปภายใต้อิทธิพลของปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม เช่น อุณหภูมิ ความชื้น แสง และออกซิเจน และการนำความรู้นั้นไปใช้กำหนดสภาวะการเก็บรักษาและวันหมดอายุ เป้าหมายหลักคือเพื่อให้มั่นใจว่ายาคงไว้ซึ่งเอกลักษณ์ ความแรง คุณภาพ และความบริสุทธิ์ที่ยอมรับได้ตั้งแต่การผลิตจนถึงการใช้งาน
Definition
ความคงตัวคือความสามารถของผลิตภัณฑ์ยาในการรักษาสเปกทางเคมี กายภาพ จุลชีววิทยา และการรักษาตลอดระยะเวลาการเก็บรักษาและการใช้งาน อายุการเก็บรักษา (หรือช่วงเวลากำหนดวันหมดอายุ) คือช่วงเวลาที่คาดว่าผลิตภัณฑ์จะยังคงอยู่ในสเปกเหล่านั้นเมื่อเก็บรักษาภายใต้สภาวะที่กำหนด
Scope
สาขานี้ครอบคลุมถึงเคมีของการเสื่อมสภาพทางเคมีของสารออกฤทธิ์ทางยา การเปลี่ยนแปลงทางกายภาพที่ส่งผลต่อลักษณะที่ปรากฏและประสิทธิภาพ การออกแบบการทดลองที่ใช้ในการวัดและเร่งการเปลี่ยนแปลง กรอบการกำกับดูแล (โดยเฉพาะแนวทางความคงตัวของ ICH) ที่กำหนดมาตรฐานการทดสอบ และวิธีการทางสถิติที่ใช้ในการประมาณข้อมูลที่วัดได้เพื่อกำหนดอายุการเก็บรักษาที่ระบุไว้ ถือเป็นหัวข้อทางระเบียบวิธีและวิทยาศาสตร์การกำกับดูแล ไม่ใช่แนวทางทางคลินิก
Sub-topics
Core questions
- การเสื่อมสภาพของสูตรตำรับที่กำหนดเกิดขึ้นได้อย่างไรทั้งทางเคมีและกายภาพ และปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมใดที่ขับเคลื่อนการเสื่อมสภาพเหล่านั้น?
- จะทำนายพฤติกรรมระยะยาวจากการศึกษาแบบเร่งที่สั้นกว่าได้อย่างไรโดยไม่ประเมินอายุการเก็บรักษาที่แท้จริงผิดพลาด?
- สภาวะการเก็บรักษา ระบบภาชนะบรรจุและปิดผนึก และวันหมดอายุที่ระบุบนฉลากใดที่ทำให้ผลิตภัณฑ์ยังคงอยู่ในข้อกำหนด?
Key concepts
- ความคงตัวและอายุการเก็บรักษาของยา (ช่วงเวลากำหนดวันหมดอายุ)
- กลไกการเสื่อมสภาพทางเคมี (การไฮโดรไลซิส การออกซิเดชัน การสลายตัวด้วยแสง)
- ความคงตัวทางกายภาพ (การเปลี่ยนรูปผลึก การตกผลึก ลักษณะที่ปรากฏ)
- จลนพลศาสตร์การเสื่อมสภาพและการพึ่งพาอุณหภูมิของอาร์เรเนียส
- การทดสอบความคงตัวแบบเร่งและระยะยาว
- แนวทางความคงตัวของ ICH และโซนสภาวะการเก็บรักษา
- ระบบภาชนะบรรจุและปิดผนึก และบรรจุภัณฑ์ป้องกัน
- ขีดจำกัดข้อกำหนดและเกณฑ์การยอมรับ
Mechanisms
เมื่อเวลาผ่านไป ยาอาจเปลี่ยนแปลงได้ด้วยกลไกทางเคมี ซึ่งพันธะโควาเลนต์ถูกทำลายหรือก่อตัวขึ้น (เช่น การไฮโดรไลซิส การออกซิเดชัน หรือการสลายตัวด้วยแสง) และด้วยกลไกทางกายภาพ ซึ่งโมเลกุลไม่เปลี่ยนแปลง แต่รูปแบบของแข็ง การกระจายตัว หรือลักษณะที่ปรากฏเปลี่ยนไป (เช่น การเปลี่ยนรูปผลึก การตกผลึกจากสถานะอสัณฐาน หรือการดูดซับความชื้น) กลไกทางเคมีหลายอย่างเป็นไปตามจลนพลศาสตร์ปฏิกิริยาที่คาดการณ์ได้ ซึ่งอัตราจะเพิ่มขึ้นตามอุณหภูมิ ดังนั้นการทดสอบที่อุณหภูมิและความชื้นสูงจะเร่งการเปลี่ยนแปลง และผ่านความสัมพันธ์ของอาร์เรเนียส (Arrhenius relationship) จะช่วยสนับสนุนการประมาณค่าไปยังสภาวะการเก็บรักษาปกติ การประเมินความคงตัวจะรวมเคมีของการเสื่อมสภาพนี้เข้ากับการออกแบบการทดลองและสถิติเพื่อกำหนดสภาวะการเก็บรักษาและวันหมดอายุ
Clinical relevance
การติดฉลากอายุการเก็บรักษาและสภาวะการเก็บรักษาเป็นผลลัพธ์เชิงปฏิบัติของวิทยาศาสตร์ความคงตัว: โดยจะบอกผู้ใช้ว่ายาสามารถเก็บรักษาได้นานเท่าใดและภายใต้เงื่อนไขใดจึงจะยังคงอยู่ในข้อกำหนด การทำความเข้าใจในสาขานี้สนับสนุนการอ่านข้อมูลความคงตัวและข้อกำหนดบรรจุภัณฑ์อย่างมีวิจารณญาณ อธิบายว่าคุณภาพของผลิตภัณฑ์ได้รับการรับรองอย่างไรเมื่อเวลาผ่านไป และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการตัดสินใจสั่งยาหรือกำหนดขนาดยาเฉพาะบุคคล
Evidence & guidelines
กรอบการทำงานหลักคือชุดแนวทาง ICH Q1 ของสภาสากลเพื่อการประสานงาน (International Council for Harmonisation - ICH) ซึ่งกำหนดโซนสภาวะการเก็บรักษา การออกแบบการศึกษา และความคาดหวังในการประเมินข้อมูลที่หน่วยงานกำกับดูแลหลักนำมาใช้ การออกแบบที่ลดลง เช่น การจัดกลุ่ม (bracketing) และการจัดเมทริกซ์ (matrixing) (ICH Q1D) และวิธีการประมาณค่าทางสถิติ (ICH Q1E) กำหนดมาตรฐานวิธีการให้เหตุผลสำหรับอายุการเก็บรักษา ในขณะที่แนวทางเชิงพยากรณ์ที่สร้างขึ้นจากจลนพลศาสตร์การเสื่อมสภาพได้ขยายโปรโตคอลที่จัดตั้งขึ้นเหล่านี้
History
การทดสอบความคงตัวทางเภสัชกรรมอย่างเป็นระบบเติบโตมาจากการทำงานในช่วงกลางศตวรรษที่ 20 ที่นำจลนพลศาสตร์ปฏิกิริยาเคมีมาประยุกต์ใช้กับการสลายตัวของยา ซึ่งเป็นพื้นฐานของอาร์เรเนียสสำหรับการทำนายแบบเร่ง ตั้งแต่ทศวรรษ 1990 ICH ได้ประสานข้อกำหนดระดับชาติที่เคยแตกต่างกันให้เป็นชุดแนวทาง Q1 ซึ่งกำหนดมาตรฐานสภาวะการเก็บรักษา การออกแบบการศึกษา และการประเมินอายุการเก็บรักษาทางสถิติในภูมิภาคต่างๆ และการสร้างแบบจำลองเชิงพยากรณ์ที่ทันสมัยกว่าได้ปรับปรุงวิธีการใช้ข้อมูลแบบเร่ง
Debates
- ข้อมูลแบบเร่งสามารถใช้ทดแทนการศึกษาในระยะยาวได้ไกลแค่ไหน?
- แบบจำลองจลนพลศาสตร์เชิงพยากรณ์สามารถประมาณอายุการเก็บรักษาจากการศึกษาแบบเร่งที่ใช้ความเครียดสูงในระยะสั้นได้ แต่การประมาณค่าดังกล่าวมีความน่าเชื่อถือเพียงพอที่จะลดการทดสอบระยะยาวได้หรือไม่ และสำหรับผลิตภัณฑ์ใด ยังคงเป็นคำถามทางระเบียบวิธีและกฎระเบียบที่ยังคงมีการถกเถียงกันอยู่
Key figures
- Kenneth C. Waterman
- Sumie Yoshioka
- Valentino J. Stella
Related topics
Seminal works
- waterman-2009
- yoshioka-stella-2002
- munden-2017
Frequently asked questions
- ความคงตัวและอายุการเก็บรักษาแตกต่างกันอย่างไร?
- ความคงตัวเป็นคุณสมบัติที่กว้างกว่าของการคงอยู่ในข้อกำหนดทางเคมี กายภาพ จุลชีววิทยา และการรักษาเมื่อเวลาผ่านไป แต่อายุการเก็บรักษาคือช่วงเวลาที่เฉพาะเจาะจง ภายใต้สภาวะการเก็บรักษาที่กำหนด ซึ่งคาดว่าผลิตภัณฑ์จะยังคงอยู่ในข้อกำหนดเหล่านั้น
- เหตุใดจึงทำการศึกษาความคงตัวที่อุณหภูมิและความชื้นสูง?
- อุณหภูมิและความชื้นที่สูงขึ้นจะเร่งการเสื่อมสภาพ ดังนั้นสภาวะแบบเร่งจะเผยให้เห็นรูปแบบความล้มเหลวที่อาจเกิดขึ้นได้เร็วกว่า และผ่านความสัมพันธ์ทางจลนพลศาสตร์ เช่น สมการอาร์เรเนียส สามารถสนับสนุนการประมาณค่าพฤติกรรมภายใต้การเก็บรักษาปกติได้