การพับตัวของโปรตีน

การพับตัวของโปรตีน (Protein folding) คือกระบวนการที่สายโพลีเปปไทด์ (polypeptide chain) เข้าสู่โครงสร้างสามมิติที่ทำงานได้ ซึ่งถูกควบคุมโดยอุณหพลศาสตร์ (thermodynamics) และได้รับความช่วยเหลือจากโมเลกุลชาเพอโรน (molecular chaperones) ภายในเซลล์

Definition

การพับตัวของโปรตีนคือกระบวนการที่เกิดขึ้นเองหรือได้รับความช่วยเหลือ ซึ่งโพลีเปปไทด์ที่ไม่มีโครงสร้างจะปรับเปลี่ยนไปสู่โครงสร้างตามธรรมชาติ (native) ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพ โดยส่วนใหญ่กำหนดโดยลำดับกรดอะมิโนภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมพื้นฐานทางอุณหพลศาสตร์ของการพับตัว, ข้อมูลที่บรรจุอยู่ในลำดับกรดอะมิโน, ปริศนาจลนพลศาสตร์ (kinetic puzzle) ที่ว่าการพับตัวเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็วได้อย่างไร, ภาพภูมิทัศน์พลังงาน (energy-landscape หรือ funnel), การเสียสภาพ (denaturation) และการพับตัวกลับคืน (refolding), และกลไกภายในเซลล์—ชาเพอโรน—ที่ช่วยในการพับตัว หัวข้อนี้ถือว่าการพับตัวเป็นปัญหาทางฟิสิกส์-เคมี

Core questions

• ลำดับกรดอะมิโนเพียงอย่างเดียวกำหนดโครงสร้างตามธรรมชาติหรือไม่?
• โปรตีนสามารถพับตัวได้อย่างรวดเร็วได้อย่างไร แม้จะมีโครงสร้างที่เป็นไปได้จำนวนมหาศาล?
• แรงทางอุณหพลศาสตร์ใดที่ขับเคลื่อนการพับตัว?
• เกิดอะไรขึ้นเมื่อโปรตีนพับตัวผิดพลาด?

Key theories

สมมติฐานทางอุณหพลศาสตร์ของแอนฟินเซน

แอนฟินเซนแสดงให้เห็นว่าโปรตีนที่เสียสภาพสามารถพับตัวกลับคืนสู่สภาพธรรมชาติได้ในหลอดทดลอง โดยสรุปว่าโครงสร้างตามธรรมชาติเป็นโครงสร้างที่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์มากที่สุด ซึ่งถูกเข้ารหัสทั้งหมดโดยลำดับกรดอะมิโน

ความขัดแย้งของเลวินธาลและกรวยการพับตัว

เลวินธาลตั้งข้อสังเกตว่าการสุ่มตัวอย่างโครงสร้างทั้งหมดจะใช้เวลานานกว่าอายุของจักรวาล ซึ่งหมายความว่าการพับตัวเป็นไปตามเส้นทางที่กำหนด; การแก้ไขสมัยใหม่คือภูมิทัศน์พลังงานรูปกรวยที่นำทางสายโซ่ไปสู่สภาพธรรมชาติ

Mechanisms

การพับตัวถูกขับเคลื่อนเป็นหลักโดยปรากฏการณ์ไฮโดรโฟบิก (hydrophobic effect) ซึ่งจะฝังหมู่ข้างที่ไม่ชอบน้ำ (nonpolar side chains) ให้ห่างจากน้ำ โดยมีพันธะไฮโดรเจน (hydrogen bonds), การจัดเรียงแบบแวนเดอร์วาลส์ (van der Waals packing) และปฏิกิริยาไฟฟ้าสถิต (electrostatic interactions) ที่ให้ความจำเพาะเจาะจง แทนที่จะค้นหาโครงสร้างทั้งหมด สายโซ่จะเคลื่อนลงตามภูมิทัศน์พลังงานอิสระรูปกรวย (funneled free-energy landscape) ไปสู่จุดต่ำสุดตามธรรมชาติ ในเซลล์ ชาเพอโรน เช่น ระบบ Hsp70 และชาเพอโรนิน (chaperonin systems) จะป้องกันการรวมตัว (aggregation) และช่วยในการพับตัวโดยไม่กำหนดโครงสร้างสุดท้าย

Clinical relevance

ปัญหาการพับตัวและการพับตัวผิดพลาด (misfolding) เป็นพื้นฐานสำคัญสำหรับเคมีของโปรตีนและการทำนายโครงสร้างด้วยคอมพิวเตอร์ การพับตัวผิดพลาดและการรวมตัวแสดงให้เห็นว่าความแม่นยำของการพับตัวมีความสำคัญอย่างไร การอธิบายนี้เป็นไปในเชิงกลไกและไม่เป็นการแนะนำการรักษา

History

การทดลองการพับตัวกลับคืนของไรโบเอนไซม์ (ribonuclease refolding experiments) ของแอนฟินเซน (Anfinsen) ในช่วงต้นทศวรรษ 1960 ได้สร้างสมมติฐานทางอุณหพลศาสตร์ (thermodynamic hypothesis); เลวินธาล (Levinthal) ได้อธิบายความขัดแย้งทางจลนพลศาสตร์ (kinetic paradox) ในปี 1969; และมุมมองภูมิทัศน์พลังงาน (energy-landscape view) ได้พัฒนาขึ้นตลอดทศวรรษ 1990 ซึ่งช่วยให้การพับตัวที่รวดเร็วสอดคล้องกับพื้นที่โครงสร้างที่กว้างใหญ่ไพศาล

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• levinthal1969
• dill2012

Frequently asked questions

การเสียสภาพของโปรตีนคืออะไร?

การเสียสภาพ (Denaturation) คือการสูญเสียโครงสร้างที่พับตัวของโปรตีน—ซึ่งเกิดจากความร้อน, การเปลี่ยนแปลงค่า pH, หรือสารเคมี—ซึ่งมักจะทำให้การทำงานหยุดลง; ในบางกรณีสามารถย้อนกลับได้เมื่อคืนสู่สภาวะปกติ

ชาเพอโรนทำหน้าที่อะไร?

โมเลกุลชาเพอโรนจะจับกับสายโซ่ที่พับตัวบางส่วนเพื่อป้องกันการพับตัวผิดพลาดและการรวมตัว และจัดหาสภาพแวดล้อมที่ได้รับการปกป้องสำหรับการพับตัว โดยไม่กำหนดโครงสร้างธรรมชาติสุดท้ายที่ถูกเข้ารหัสโดยลำดับ