การพับและการทรงตัวของโปรตีน
ปัญหาทางกายภาพที่ว่าสายโพลีเปปไทด์ที่ไม่มีโครงสร้างจะไปถึงการพับตัวตามธรรมชาติที่เป็นเอกลักษณ์ได้อย่างไร และอะไรที่ทำให้การพับตัวนั้นมีความเสถียรเพียงเล็กน้อยแต่เชื่อถือได้
Definition
การพับตัวของโปรตีนคือกระบวนการที่สายโพลีเปปไทด์รับเอาโครงสร้างสามมิติที่ทำงานได้; ความเสถียรคือความแตกต่างของพลังงานอิสระระหว่างสถานะธรรมชาติและกลุ่มที่คลี่ออก
Scope
หัวข้อนี้พิจารณาการพับตัวในฐานะปัญหาทางอุณหพลศาสตร์และจลนพลศาสตร์: สมดุลของพลังงานอิสระที่ทำให้สถานะธรรมชาติเสถียร การเปลี่ยนผ่านแบบร่วมมือกันคล้ายสองสถานะระหว่างรูปแบบที่พับและไม่พับ และวิธีที่สายโซ่ค้นหาโครงสร้างธรรมชาติได้อย่างรวดเร็วแม้จะมีจำนวนคอนฟอร์เมชันที่เป็นไปได้มากมายมหาศาล ครอบคลุมการวัดความเสถียรและภาพภูมิทัศน์พลังงาน แต่ละเว้นการพับตัวที่อาศัยชาเปอโรนและโรคการรวมตัวไว้ในส่วนที่เกี่ยวข้อง
Core questions
- การมีส่วนร่วมของพลังงานอิสระใดที่ทำให้โปรตีนที่พับตัวมีความเสถียร และเหตุใดความเสถียรสุทธิจึงมักจะน้อย?
- สายโซ่ค้นหาโครงสร้างธรรมชาติได้อย่างไรโดยไม่ต้องค้นหาคอนฟอร์เมชันทั้งหมด (ความขัดแย้งของเลวินธาล)?
- เหตุใดการพับตัวจึงมักมีพฤติกรรมเป็นการเปลี่ยนผ่านแบบร่วมมือกันใกล้สองสถานะ?
- ความเสถียรของคอนฟอร์เมชันวัดได้อย่างไรในการทดลอง?
Key theories
- สมมติฐานทางอุณหพลศาสตร์
- โครงสร้างธรรมชาติคือค่าต่ำสุดของพลังงานอิสระทั่วโลกที่กำหนดโดยลำดับกรดอะมิโน ดังที่แสดงโดยการพับตัวกลับคืนได้ของไรโบฟลาวินที่เสียสภาพของแอนฟินเซน
- ภูมิทัศน์ช่องทางการพับตัว
- การพับตัวเป็นการลดระดับลงตามภูมิทัศน์พลังงานอิสระรูปช่องทาง ซึ่งช่วยแก้ความขัดแย้งของเลวินธาลได้ เนื่องจากเส้นทางที่พับตัวบางส่วนหลายเส้นทางนำไปสู่การลดระดับลงสู่ค่าต่ำสุดตามธรรมชาติ แทนที่จะเป็นการค้นหาแบบสุ่มโดยไม่รู้ทิศทาง
Mechanisms
ความเสถียรตามธรรมชาติเกิดจากปฏิกิริยาที่อ่อนแอรวมกัน—พันธะไฮโดรเจน การจัดเรียงแบบแวนเดอร์วาลส์ สะพานเกลือ และการฝังตัวแบบไม่ชอบน้ำของหมู่ที่ไม่ชอบน้ำ—ซึ่งถูกหักล้างด้วยเอนโทรปีของคอนฟอร์เมชันจำนวนมากที่สูญเสียไปในการพับตัว ทำให้เกิดความเสถียรสุทธิเพียงไม่กี่สิบกิโลจูลต่อโมล การพับตัวดำเนินไปโดยการสร้างโครงสร้างทุติยภูมิและการยุบตัวแบบไม่ชอบน้ำอย่างต่อเนื่องตามภูมิทัศน์แบบช่องทาง เพื่อให้สายโซ่ไปถึงแอ่งธรรมชาติได้ภายในช่วงเวลาทางชีวภาพ สารที่ทำให้เสียสภาพ อุณหภูมิ หรือ pH จะเปลี่ยนสมดุล และการเปลี่ยนผ่านการคลี่ออกที่เกิดขึ้นจะถูกใช้เพื่อหาปริมาณความเสถียร
Clinical relevance
ประสิทธิภาพการพับตัวและความเสถียรเป็นหัวใจสำคัญว่าทำไมลำดับบางอย่างจึงรวมตัวหรือพับผิด ซึ่งเป็นประเด็นที่เชื่อมโยงกับความผิดปกติของคอนฟอร์เมชันของโปรตีน; การทำความเข้าใจฟิสิกส์พื้นฐานเป็นพื้นฐานการศึกษาสำหรับชีววิทยานั้นมากกว่าคำแนะนำทางคลินิก
History
การทดลองการพับตัวใหม่ของแอนฟินเซนในทศวรรษ 1960 ได้สร้างสมมติฐานทางอุณหพลศาสตร์; จากนั้นเลวินธาลได้ตั้งคำถามถึงความขัดแย้งว่าการพับตัวจะรวดเร็วได้อย่างไรแม้จะมีพื้นที่คอนฟอร์เมชันที่กว้างใหญ่ ซึ่งภาพภูมิทัศน์พลังงานและช่องทางการพับตัวที่พัฒนาขึ้นในทศวรรษ 1990 ได้แก้ไขปัญหานี้
Key figures
- Christian Anfinsen
- Cyrus Levinthal
- Ken Dill
- Peter Wolynes
Related topics
Seminal works
- anfinsen1973
- dillchan1997
Frequently asked questions
- ความขัดแย้งของเลวินธาลคืออะไร?
- เป็นการสังเกตว่าโปรตีนไม่สามารถพับตัวได้โดยการสุ่มตัวอย่างคอนฟอร์เมชันที่เป็นไปได้ทั้งหมด เพราะจะใช้เวลานานมาก แต่โปรตีนจริงพับตัวได้ในระดับไมโครวินาทีถึงวินาที ซึ่งหมายความว่าการพับตัวเป็นไปตามเส้นทางที่มีอคติและลดระดับลง
- โปรตีนที่พับตัวมีความเสถียรมากหรือไม่?
- โดยทั่วไปแล้วเพียงเล็กน้อยเท่านั้น; พลังงานอิสระสุทธิที่ทำให้สถานะธรรมชาติเสถียรเหนือกลุ่มที่คลี่ออกมักจะปานกลาง ซึ่งช่วยให้โปรตีนพับตัวกลับคืนได้และยังคงมีความยืดหยุ่นเพียงพอที่จะทำงานได้