ภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิ

ภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิ (Primary myelofibrosis) เป็นโรคเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (myeloproliferative neoplasm) ชนิดคลาสสิกที่รุนแรงที่สุด ซึ่งความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดแบบโคลนัล (clonal stem-cell disorder) เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดการสร้างพังผืด (fibrosis) ในไขกระดูก การผลิตเม็ดเลือดปกติล้มเหลวอย่างต่อเนื่อง และการย้ายตำแหน่งของการสร้างเม็ดเลือดไปยังม้ามและตับ โดยทั่วไปผู้ป่วยจะมีภาวะโลหิตจาง ม้ามโต และอาการทางระบบ และมีความเสี่ยงสูงสุดในบรรดาเนื้องอกเหล่านี้ที่จะมีอายุสั้นลงและเกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว

Definition

ภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิเป็นเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟที่ไม่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย (Philadelphia-chromosome-negative myeloproliferative neoplasm) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเพิ่มจำนวนของเมกะคาริโอไซต์ (megakaryocytic) และแกรนูโลไซต์ (granulocytic) แบบโคลนัล การเกิดพังผืดในไขกระดูกแบบปฏิกิริยา การสร้างเม็ดเลือดนอกไขกระดูกร่วมกับม้ามโต ภาพเม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดแดงผิดปกติ (leukoerythroblastic blood picture) และการกลายพันธุ์ของยีนขับเคลื่อนใน JAK2, CALR หรือ MPL ในกรณีส่วนใหญ่

Scope

บทความนี้อธิบายภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิในฐานะโรค: การกลายพันธุ์ของยีนขับเคลื่อนแบบโคลนัล (clonal driver mutations) การเกิดพังผืดในไขกระดูก (marrow fibrosis) และการสร้างเม็ดเลือดนอกไขกระดูก (extramedullary hematopoiesis) ที่เป็นตัวกำหนดโรค การจำแนกประเภท และการแบ่งกลุ่มตามการพยากรณ์โรค บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและหัวข้อการศึกษา และไม่ได้เสนอเกณฑ์การรักษาหรือคำแนะนำในการจัดการสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Key concepts

• การเกิดพังผืดในไขกระดูก (แบบปฏิกิริยา, ถูกขับเคลื่อนด้วยไซโตไคน์)
• การสร้างเม็ดเลือดนอกไขกระดูกและม้ามโต
• ภาพเม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดแดงผิดปกติในเลือดที่มีเซลล์รูปหยดน้ำตา
• การกลายพันธุ์ของยีนขับเคลื่อน (JAK2, CALR, MPL) และการกลายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูงระดับโมเลกุล
• อาการทางระบบและไซโตไคน์ที่มากเกินไป
• การให้คะแนนการพยากรณ์โรค (IPSS, DIPSS)
• ความเสี่ยงของการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว

Mechanisms

การกลายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิดแบบโคลนัล ซึ่งมักเกิดขึ้นใน JAK2, CALR หรือ MPL เป็นตัวขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนของเมกะคาริโอไซต์และเซลล์ต้นกำเนิดแกรนูโลไซต์ที่ผิดปกติ และการส่งสัญญาณไซโตไคน์แบบต่อเนื่อง (constitutive cytokine signalling) (Klampfl, 2013) เมกะคาริโอไซต์ที่ผิดปกติจะปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโตที่กระตุ้นไฟโบรบลาสต์ในไขกระดูกที่ไม่ใช่โคลนัลให้สร้างเรติคูลิน (reticulin) และคอลลาเจน ดังนั้นการเกิดพังผืดจึงเป็นปฏิกิริยาตอบสนองทุติยภูมิมากกว่าการเปลี่ยนแปลงแบบโคลนัลในไฟโบรบลาสต์เอง เมื่อไขกระดูกเกิดพังผืดและล้มเหลว การผลิตเม็ดเลือดจะย้ายไปยังม้ามและตับ ทำให้เกิดการสร้างเม็ดเลือดนอกไขกระดูก ม้ามโตอย่างมาก และภาพเม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดแดงผิดปกติในเลือดที่มีเซลล์เม็ดเลือดแดงรูปหยดน้ำตาที่โดดเด่น ไซโตไคน์อักเสบที่มากเกินไปเป็นสาเหตุของอาการทางระบบที่เด่นชัด และการกลายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูงระดับโมเลกุลเพิ่มเติมจะส่งเสริมการดำเนินไปสู่ภาวะไขกระดูกล้มเหลวหรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน

Clinical relevance

ภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิเป็นสาเหตุสำคัญของภาวะโลหิตจางที่ไม่ทราบสาเหตุร่วมกับม้ามโตอย่างชัดเจนและภาพเม็ดเลือดขาวและเม็ดเลือดแดงผิดปกติในเลือด และการวินิจฉัยโรคขึ้นอยู่กับการรวมผลการตรวจเลือด การตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูกที่แสดงพังผืด และการทดสอบการกลายพันธุ์ของยีนขับเคลื่อน บทความนี้อธิบายโรคและการพยากรณ์โรคเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง โดยไม่ได้ให้เกณฑ์การรักษาหรือคำแนะนำในการจัดการสำหรับแต่ละบุคคล

Epidemiology

ภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิเป็นโรคเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟคลาสสิกสามชนิดที่พบน้อยที่สุด โดยมีอุบัติการณ์ประมาณหนึ่งรายหรือน้อยกว่าต่อหนึ่งแสนคนต่อปี และอายุเฉลี่ยในการวินิจฉัยอยู่ที่ประมาณกลางทศวรรษที่หกสิบถึงเจ็ดสิบ ในบรรดาเนื้องอกเหล่านี้ โรคนี้มีอายุขัยเฉลี่ยสั้นที่สุดและมีความเสี่ยงสูงสุดที่จะดำเนินไปสู่มะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน แม้ว่าผลลัพธ์จะแตกต่างกันอย่างมากตามกลุ่มการพยากรณ์โรค

Evidence & guidelines

การวินิจฉัยเป็นไปตามเกณฑ์ขององค์การอนามัยโลกที่รวมระดับการเกิดพังผืดในไขกระดูก สัณฐานวิทยาของเมกะคาริโอไซต์ การกลายพันธุ์ของยีนขับเคลื่อนแบบโคลนัล และการยกเว้นเนื้องอกไมอีลอยด์อื่น ๆ การพยากรณ์โรคถูกแบ่งกลุ่มด้วยระบบการให้คะแนนการพยากรณ์โรคนานาชาติ (International Prognostic Scoring System) และรูปแบบไดนามิก ซึ่งพิจารณาอายุ ภาวะโลหิตจาง ภาวะเม็ดเลือดขาวสูง เซลล์บลาสท์ในกระแสเลือด และอาการทางระบบ (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010) การทดลองแบบสุ่มสองครั้งของยา ruxolitinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง JAK แสดงให้เห็นการลดขนาดม้ามและภาระของอาการ ซึ่งเป็นการยืนยันว่าการยับยั้ง JAK เป็นหลักการรักษาที่สำคัญ (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012)

History

เป็นที่รู้จักกันมานานภายใต้ชื่อต่างๆ เช่น agnogenic myeloid metaplasia และ chronic idiopathic myelofibrosis โรคนี้เป็นที่เข้าใจทางคลินิกโดยการเกิดพังผืดในไขกระดูก ม้ามโต และภาพเม็ดเลือดแดงรูปหยดน้ำตาในเลือด ความเข้าใจระดับโมเลกุลเกิดขึ้นจากการค้นพบการกลายพันธุ์ของ JAK2 และต่อมา CALR ในบรรดาเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (Klampfl, 2013) แบบจำลองการพยากรณ์โรคที่พัฒนาโดยคณะทำงานระหว่างประเทศ (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010) และการทดลองแบบสุ่มของสารยับยั้ง JAK (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012) ได้กำหนดกรอบการทำงานที่ทันสมัยสำหรับการประเมินและรักษาโรคนี้

Debates

การยับยั้ง JAK บรรลุผลอะไรในภาวะไขกระดูกเสื่อมชนิดปฐมภูมิ?

การทดลองแบบสุ่มแสดงให้เห็นว่า ruxolitinib ช่วยลดขนาดม้ามและภาระของอาการ แต่ยังมีการถกเถียงกันว่ายาปรับเปลี่ยนโคลนที่ผิดปกติและอัตราการรอดชีวิตโดยรวมได้มากน้อยเพียงใด ทำให้ยาถูกมองว่าเป็นการปรับเปลี่ยนโรคเพื่อบรรเทาอาการเป็นหลักมากกว่าการรักษาให้หายขาด

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

การเกิดพังผืดในไขกระดูกในภาวะไขกระดูกเสื่อมเป็นมะเร็งเองหรือไม่?

ไม่ใช่ การเกิดพังผืดเป็นปฏิกิริยาตอบสนองทุติยภูมิโดยไฟโบรบลาสต์ที่ไม่ใช่โคลนัลต่อปัจจัยที่ปล่อยออกมาจากเมกะคาริโอไซต์แบบโคลนัลที่ผิดปกติ โคลนที่เป็นมะเร็งคือประชากรเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ไม่ใช่เนื้อเยื่อพังผืด

ทำไมผู้ป่วยภาวะไขกระดูกเสื่อมมักมีม้ามโตมาก?

เมื่อไขกระดูกที่เกิดพังผืดล้มเหลว การผลิตเม็ดเลือดจะย้ายไปยังม้ามและตับ ซึ่งเป็นกระบวนการที่เรียกว่าการสร้างเม็ดเลือดนอกไขกระดูก ซึ่งทำให้ม้ามโตขึ้น บางครั้งก็โตมาก