ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (Polycythemia Vera)

ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) เป็นเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (myeloproliferative neoplasm) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิดแบบโคลนอล (clonal stem-cell mutation) ซึ่งกระตุ้นให้มีการผลิตเซลล์เม็ดเลือดแดงมากเกินไปอย่างต่อเนื่อง และมักจะรวมถึงเซลล์เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดด้วย ทำให้มวลเม็ดเลือดแดงและค่าความหนืดของเลือดเพิ่มขึ้น เกือบทุกกรณีมีการกลายพันธุ์ของยีน JAK2 และอันตรายหลักของโรคนี้คือภาวะลิ่มเลือดอุดตัน และในระยะยาวอาจลุกลามไปเป็นภาวะไขกระดูกเสื่อม (myelofibrosis) หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (acute leukemia)

Definition

ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) เป็นเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟ (myeloproliferative neoplasm) ที่ไม่มีโครโมโซมฟิลาเดลเฟีย (Philadelphia-chromosome-negative) ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการผลิตเม็ดเลือดแดงมากเกินไปแบบโคลนอล (clonal) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน JAK2 (มักพบภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์มากเกิน (granulocytosis) และภาวะเกล็ดเลือดมากเกิน (thrombocytosis) ร่วมด้วย) และมีมวลเม็ดเลือดแดงสูง ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตันและการเปลี่ยนแปลงในระยะหลังไปเป็นภาวะไขกระดูกเสื่อม (myelofibrosis) หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เฉียบพลัน (acute myeloid leukemia)

Scope

บทความนี้อธิบายถึงภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) ในฐานะที่เป็นโรค: กลไกทางโมเลกุลที่ขับเคลื่อนโรค การเพิ่มขึ้นของมวลเม็ดเลือดแดงที่เกิดขึ้น อันตรายทางคลินิก และการจำแนกประเภทของโรค บทความนี้เป็นข้อมูลอ้างอิงและหัวข้อเพื่อการศึกษา ไม่ได้ให้เกณฑ์การรักษา เป้าหมายของจำนวนเซลล์ หรือคำแนะนำในการจัดการสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Key concepts

• ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกินและมวลเม็ดเลือดแดงสูง
• การกลายพันธุ์ของยีน JAK2 V617F และ exon 12
• ระดับอีริโทรโพอิตินในซีรัมต่ำ
• ความหนืดของเลือดเพิ่มขึ้น
• ความเสี่ยงต่อภาวะลิ่มเลือดอุดตัน
• การเปลี่ยนแปลงไปเป็นภาวะไขกระดูกเสื่อมหลังภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (post-PV myelofibrosis) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน
• ความแตกต่างจากภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกินทุติยภูมิ

Mechanisms

ในผู้ป่วยเกือบทั้งหมด การกลายพันธุ์ของยีน JAK2 แบบโซมาติก (somatic JAK2 mutation) ซึ่งส่วนใหญ่เป็น V617F และที่เหลือเป็น exon 12 variant จะกระตุ้นการส่งสัญญาณ JAK-STAT ในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic progenitors) อย่างต่อเนื่อง ทำให้เซลล์เหล่านี้ไวต่ออีริโทรโพอิติน (erythropoietin) และไซโตไคน์ (cytokines) อื่นๆ มากเกินไป และกระตุ้นการผลิตเม็ดเลือดแดงมากเกินไปโดยไม่ขึ้นอยู่กับการควบคุมแบบป้อนกลับตามปกติ (Kralovics, 2005) มวลเม็ดเลือดแดงที่เพิ่มขึ้นจะทำให้ความหนืดของเลือดทั้งหมดเพิ่มขึ้น และเมื่อรวมกับการเปลี่ยนแปลงเชิงคุณภาพของเกล็ดเลือดและเม็ดเลือดขาว จะทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ เนื่องจากกลไกนี้เป็นภายในร่างกายมากกว่าที่จะเกิดจากการขาดออกซิเจน ระดับอีริโทรโพอิตินในซีรัมจึงมักจะต่ำ ซึ่งช่วยแยกโรคนี้ออกจากภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกินทุติยภูมิ (secondary erythrocytosis) เมื่อเวลาผ่านไปหลายปี โคลนของเซลล์อาจพัฒนาไปสู่ระยะที่หมดสภาพและมีพังผืด (spent, fibrotic phase) หรือกลายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (Arber, 2016)

Clinical relevance

ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) เป็นสาเหตุสำคัญของภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกินแบบโคลนอลที่แท้จริง (true clonal erythrocytosis) และเป็นข้อพิจารณาที่สำคัญเมื่อพบฮีโมโกลบินหรือฮีมาโตคริตสูง โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีภาวะลิ่มเลือดอุดตันในตำแหน่งที่ผิดปกติ บทความนี้อธิบายถึงโรคและประวัติธรรมชาติของโรคเพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิง ไม่ได้ให้เป้าหมายฮีมาโตคริตหรือคำแนะนำในการรักษาสำหรับผู้ป่วยแต่ละราย

Epidemiology

ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) เป็นหนึ่งในเนื้องอกไมอีโลโพรลิเฟอเรทีฟแบบคลาสสิก โดยมีอุบัติการณ์ประมาณหนึ่งถึงสองรายต่อประชากรหนึ่งแสนคนต่อปี และอายุเฉลี่ยในการวินิจฉัยประมาณหกสิบปี พบในผู้ชายบ่อยกว่าเล็กน้อย ภาวะลิ่มเลือดอุดตันเป็นสาเหตุหลักของการเจ็บป่วยในระยะแรก ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงไปเป็นภาวะไขกระดูกเสื่อม (myelofibrosis) หรือมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (acute leukemia) เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในระยะหลัง

Evidence & guidelines

เกณฑ์ขององค์การอนามัยโลก (World Health Organization) รวมเอาฮีโมโกลบิน ฮีมาโตคริต หรือมวลเม็ดเลือดแดงที่สูงเข้ากับการกลายพันธุ์ของยีน JAK2 และการค้นพบในไขกระดูกที่มีลักษณะเฉพาะ (Arber, 2016) การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมที่สำคัญแสดงให้เห็นว่าการรักษาระดับฮีมาโตคริตให้ต่ำลงสัมพันธ์กับการเกิดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดน้อยลง ซึ่งทำให้การควบคุมฮีมาโตคริตอย่างเข้มงวดเป็นหลักการสำคัญของการดูแล (Marchioli, 2013) และการทดลองแบบสุ่มของยา ruxolitinib ซึ่งเป็นสารยับยั้ง JAK แสดงให้เห็นประโยชน์ในผู้ป่วยที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อไฮดรอกซียูเรีย (hydroxyurea) (Vannucchi, 2015)

History

โรคนี้ได้รับการอธิบายโดย Louis Henri Vaquez ในปี 1892 และได้รับการอธิบายเพิ่มเติมโดย William Osler และเป็นเวลาหนึ่งศตวรรษที่โรคนี้ถูกกำหนดทางคลินิกโดยภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (erythrocytosis) ที่มีมวลเม็ดเลือดแดงสูง ความเข้าใจทางโมเลกุลสมัยใหม่เกิดขึ้นในปี 2005 ด้วยการระบุการกลายพันธุ์ของยีน JAK2 V617F ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ซึ่งเปลี่ยนแปลงทั้งการวินิจฉัยและการจำแนกประเภท (Kralovics, 2005) การทดลองแบบสุ่มในเวลาต่อมาได้ปรับปรุงหลักการจัดการ เช่น การควบคุมฮีมาโตคริตและการยับยั้ง JAK (Marchioli, 2013; Vannucchi, 2015)

Debates

ควรควบคุมฮีมาโตคริตอย่างเข้มงวดเพียงใด?

การเปรียบเทียบแบบสุ่มพบว่าการกำหนดเป้าหมายฮีมาโตคริตที่เข้มงวดกว่าสัมพันธ์กับการเกิดเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดน้อยลง ซึ่งสนับสนุนการควบคุมอย่างเข้มงวด แม้ว่าเกณฑ์ที่เหมาะสมที่สุดในกลุ่มผู้ป่วยย่อยต่างๆ ยังคงเป็นเรื่องของการศึกษาอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• Louis Henri Vaquez
• William Osler
• Robert Kralovics
• Radek Skoda
• Roberto Marchioli

Seminal works

• kralovics-2005
• marchioli-2013
• vannucchi-2015

Frequently asked questions

ภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) แตกต่างจากสาเหตุอื่นๆ ของฮีโมโกลบินสูงได้อย่างไร?

เป็นโรคโคลนอลที่มักมีลักษณะเฉพาะคือการกลายพันธุ์ของยีน JAK2 และระดับอีริโทรโพอิตินในซีรัมที่ต่ำ ซึ่งแยกโรคนี้ออกจากภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกินทุติยภูมิ (secondary erythrocytosis) ที่เกิดจากการขาดออกซิเจนหรืออีริโทรโพอิตินที่มากเกินไป ซึ่งในกรณีหลังนี้ระดับอีริโทรโพอิตินจะปกติหรือสูง

ทำไมภาวะเม็ดเลือดแดงมากเกิน (polycythemia vera) จึงเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือด?

มวลเม็ดเลือดแดงที่เพิ่มขึ้นทำให้ความหนืดของเลือดสูงขึ้น และเมื่อรวมกับการเปลี่ยนแปลงเชิงคุณภาพของเกล็ดเลือดและเม็ดเลือดขาว จะทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันทั้งในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนหลักในระยะแรกของโรค