สเตอริโอเคมีและคุณสมบัติของยาไครัล

ยาหลายชนิดเป็นยาไครัล: ยาเหล่านี้มีอยู่ในรูปของภาพสะท้อนที่ไม่สามารถซ้อนทับกันได้ (enantiomers) ซึ่งมีโครงสร้างการเชื่อมต่อเหมือนกันแต่แตกต่างกันในการจัดเรียงสามมิติ เนื่องจากเป้าหมายทางชีวภาพเป็นไครัลเอง enantiomers ทั้งสองของยาจึงอาจมีความแตกต่างกันอย่างมากในด้านความแรง การเลือกจำเพาะ การเผาผลาญ และความเป็นพิษ ทำให้สเตอริโอเคมีเป็นข้อพิจารณาหลักในการศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ

Definition

สเตอริโอเคมีเกี่ยวข้องกับการจัดเรียงตัวของอะตอมในโมเลกุลในสามมิติ; ยาไครัลมีอยู่ในรูปของสเตอริโอไอโซเมอร์ (โดยเฉพาะ enantiomers) ซึ่งการทำปฏิกิริยากับเป้าหมายทางชีวภาพแบบไครัลอาจแตกต่างกัน ดังนั้น enantiomer ที่ออกฤทธิ์ได้ดีกว่า (eutomer) และ enantiomer ที่ออกฤทธิ์น้อยกว่าหรือไม่แสดงฤทธิ์ (distomer) อาจมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาและพิษวิทยาที่แตกต่างกัน

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมคำศัพท์พื้นฐานทางสเตอริโอเคมี (ไครัลลิตี, enantiomers, diastereomers, eutomer และ distomer) เหตุผลที่สภาพแวดล้อมทางชีวภาพแบบไครัลสามารถแยกแยะสเตอริโอไอโซเมอร์ได้ ความแตกต่างที่เกิดขึ้นในด้านเภสัชวิทยาและการกำจัดยา และการเปลี่ยนแปลงด้านกฎระเบียบและการออกแบบไปสู่การระบุลักษณะของสเตอริโอไอโซเมอร์เดี่ยว เป็นข้อมูลอ้างอิงเกี่ยวกับคุณสมบัติเชิงโครงสร้าง ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• อะไรทำให้โมเลกุลเป็นไครัล และ enantiomers แตกต่างจาก diastereomers อย่างไร?
• ทำไม enantiomers สองชนิดของยาเดียวกันจึงมีพฤติกรรมแตกต่างกันในร่างกายได้?
• eutomer และ distomer แตกต่างกันอย่างไรในด้านความแรง การกำจัดยา และความเป็นพิษ?
• ทำไมการพัฒนายาจึงเปลี่ยนไปสู่การระบุลักษณะของ enantiomer เดี่ยว?

Key concepts

• ไครัลลิตีและศูนย์ไครัล
• Enantiomers และ diastereomers
• Racemate (ส่วนผสมราซีมิก)
• Eutomer และ distomer
• การจับและการจดจำแบบสเตอริโอซีเลคทีฟ
• เภสัชจลนศาสตร์และการเผาผลาญแบบสเตอริโอซีเลคทีฟ
• การผกผันแบบไครัล
• การพัฒนา enantiomer เดี่ยว

Key theories

แบบจำลองการปฏิสัมพันธ์สามจุดของการจดจำแบบไครัล

การจดจำแบบ enantioselective อธิบายได้ด้วยตำแหน่งการจับของเป้าหมายที่จับกับลิแกนด์ผ่านการสัมผัสที่แตกต่างกันอย่างน้อยสามจุด เนื่องจากโมเลกุลที่เป็นภาพสะท้อนไม่สามารถจับคู่ทั้งสามจุดพร้อมกันได้ enantiomers ทั้งสองจึงจับด้วยความจำเพาะที่แตกต่างกัน ซึ่งอธิบายถึงฤทธิ์แบบสเตอริโอซีเลคทีฟ

Mechanisms

เนื่องจากโปรตีน ตัวรับ เอนไซม์ และตัวขนส่งถูกสร้างขึ้นจากหน่วยโครงสร้างไครัล ตำแหน่งการจับจึงมีสภาพแวดล้อมที่ไม่สมมาตรซึ่งเหมาะกับ enantiomer หนึ่งได้ดีกว่าภาพสะท้อนของมัน ดังนั้น enantiomers ทั้งสองของยาอาจแตกต่างกันในด้านความจำเพาะและฤทธิ์ภายใน (หนึ่งทำหน้าที่เป็น eutomer อีกอันเป็น distomer ที่อ่อนแอหรือไม่แสดงฤทธิ์ ซึ่งอาจจับกับตำแหน่งอื่นได้) และยังสามารถถูกจัดการแตกต่างกันโดยเอนไซม์ที่เผาผลาญและตัวขนส่ง ทำให้เกิดเภสัชจลนศาสตร์แบบสเตอริโอซีเลคทีฟ ในบางกรณี enantiomer หนึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็นอีก enantiomer หนึ่งในร่างกาย (chiral inversion) ความแตกต่างเหล่านี้หมายความว่า racemate เป็นส่วนผสมของสารสองชนิดที่แตกต่างกัน ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการระบุลักษณะและมักจะพัฒนาสเตอริโอไอโซเมอร์เดี่ยวจึงกลายเป็นแนวทางปฏิบัติมาตรฐาน

Clinical relevance

สเตอริโอเคมีอธิบายว่าทำไม enantiomers ของยาไครัลจึงอาจแตกต่างกันในด้านประสิทธิภาพ การกำจัดยา และผลข้างเคียง และทำไม racemate จึงไม่สามารถใช้แทน enantiomer ที่บริสุทธิ์และออกฤทธิ์ได้ง่ายๆ เนื้อหานี้เป็นข้อมูลพื้นฐานทางการศึกษาเกี่ยวกับคุณสมบัติของโมเลกุลและผลทางเภสัชวิทยาของมัน ไม่ใช่คำแนะนำสำหรับการเลือกหรือการให้ยาแก่ผู้ป่วย

Evidence & guidelines

การพิจารณาไครัลลิตีในการออกแบบยาอาศัยวรรณกรรมทบทวนเกี่ยวกับยาไครัลและการเลือกจำเพาะทางสเตอริโอของการออกฤทธิ์ของยา ควบคู่ไปกับตำราอ้างอิงเคมีทางการแพทย์มาตรฐาน ตั้งแต่ต้นทศวรรษ 1990 หน่วยงานกำกับดูแลยาคาดหวังให้มีการระบุสเตอริโอเคมีของสารไครัลใหม่และระบุลักษณะการออกฤทธิ์ของสเตอริโอไอโซเมอร์แต่ละชนิด เนื้อหาในหัวข้อนี้สรุปหลักการพื้นฐานมากกว่าการนำเสนอคำแนะนำเฉพาะด้านกฎระเบียบหรือทางคลินิก

History

ความตระหนักว่า enantiomers สามารถแตกต่างกันทางชีวภาพได้เพิ่มขึ้นตลอดศตวรรษที่ 20 และชัดเจนขึ้นจากประสบการณ์กับยาไครัลที่สเตอริโอไอโซเมอร์แสดงฤทธิ์และความปลอดภัยที่แตกต่างกันอย่างเห็นได้ชัด กรอบแนวคิดสำหรับการออกฤทธิ์ของยาแบบสเตอริโอซีเลคทีฟ รวมถึงแบบจำลองการจดจำแบบไครัล ได้รับการอธิบายในช่วงทศวรรษ 1980 และตั้งแต่ต้นทศวรรษ 1990 ความคาดหวังด้านกฎระเบียบและการปรับปรุงการแยกและการสังเคราะห์แบบไครัลได้เปลี่ยนการพัฒนาไปสู่การระบุและมักจะแยก enantiomers เดี่ยว ทำให้ไครัลลิตีเป็นส่วนหนึ่งของการให้เหตุผลเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและฤทธิ์ทางชีวภาพ

Debates

การพัฒนา enantiomer เดี่ยวเทียบกับ racemate

มีการถกเถียงกันทั้งในด้านวิทยาศาสตร์และเชิงปฏิบัติว่ายาไครัลควรได้รับการพัฒนาเป็น enantiomer เดี่ยวหรือเป็น racemate การแยก eutomer สามารถปรับปรุงคุณสมบัติการรักษาได้ แต่บางครั้ง racemate ก็อาจมีความเหมาะสมเมื่อ enantiomers ทั้งสองมีส่วนร่วมที่เป็นประโยชน์หรือมีการเปลี่ยนรูปในร่างกาย

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

ทำไม enantiomers สองชนิดของยาเดียวกันจึงมีผลต่างกันได้?

เป้าหมายทางชีวภาพเป็นไครัล ดังนั้นตำแหน่งการจับของพวกมันจึงไม่สมมาตรและเหมาะกับรูปแบบภาพสะท้อนหนึ่งได้ดีกว่าอีกรูปแบบหนึ่ง ผลที่ตามมาคือ enantiomers ทั้งสองอาจแตกต่างกันในด้านความแข็งแรงของการจับ ผลที่เกิดขึ้น และวิธีการที่ร่างกายดูดซึม กระจาย และกำจัดยา

eutomer และ distomer หมายถึงอะไร?

ในคู่ของ enantiomers, eutomer คือรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาได้ดีกว่าสำหรับเป้าหมายที่กำหนด และ distomer คือรูปแบบที่ออกฤทธิ์น้อยกว่าหรือไม่แสดงฤทธิ์; distomer อาจมีส่วนร่วมน้อย ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งอื่น หรือมีผลที่แตกต่างกัน