การเชื่อมต่อระดับโมเลกุลและการคัดกรองเสมือน

การเชื่อมต่อระดับโมเลกุล (molecular docking) ทำนายว่าโมเลกุลขนาดเล็กจับกับเป้าหมายได้อย่างไร และการคัดกรองเสมือน (virtual screening) นำวิธีการนี้และวิธีที่เกี่ยวข้องมาใช้จัดอันดับสารประกอบผู้สมัครจำนวนมาก

Definition

วิธีการคำนวณที่ทำนายรูปแบบโครงสร้างที่จับกันและแรงยึดเหนี่ยวสัมพัทธ์ของลิแกนด์กับเป้าหมายมหโมเลกุล และใช้การทำนายเหล่านี้เพื่อจัดลำดับความสำคัญของโมเลกุลผู้สมัคร

Scope

ครอบคลุมปัญหาการเชื่อมต่อของการทำนายท่าทางการจับและแรงยึดเหนี่ยว, อัลกอริทึมการค้นหารูปแบบโครงสร้าง, ฟังก์ชันการให้คะแนนและข้อจำกัดของฟังก์ชันเหล่านั้น, และการคัดกรองเสมือนของคลังสารประกอบโดยอิงตามโครงสร้างและโดยอิงตามลิแกนด์ โดยเน้นที่การประยุกต์ใช้ในการออกแบบยาโดยใช้คอมพิวเตอร์ช่วย

Core questions

• ท่าทางการจับของลิแกนด์ถูกค้นหาและทำนายภายในตำแหน่งเป้าหมายได้อย่างไร?
• ฟังก์ชันการให้คะแนนประมาณค่าแรงยึดเหนี่ยวได้อย่างไร และเหตุใดจึงไม่สมบูรณ์?
• การคัดกรองเสมือนคัดแยกคลังขนาดใหญ่ได้อย่างมีประสิทธิภาพได้อย่างไร?
• วิธีการที่อิงตามโครงสร้างและวิธีการที่อิงตามลิแกนด์เหมาะสมเมื่อใด?

Key theories

การสร้างท่าทางการจับและการให้คะแนน

การเชื่อมต่อจะแยกการทำนายการจับออกเป็นการค้นหาท่าทางการจับของลิแกนด์ที่เป็นไปได้และการให้คะแนนด้วยฟังก์ชันโดยประมาณที่สมดุลระหว่างความแม่นยำกับความเร็วที่จำเป็นในการคัดกรองโมเลกุลจำนวนมาก

การคัดแยกโดยการคัดกรองเสมือน

การจัดอันดับด้วยคอมพิวเตอร์จะกรองคลังขนาดใหญ่ให้เหลือชุดของสารประกอบที่มีแนวโน้มดีที่สามารถนำไปทดสอบในห้องปฏิบัติการได้ โดยใช้การเชื่อมต่อที่อิงตามโครงสร้างหรือความคล้ายคลึงที่อิงตามลิแกนด์

Clinical relevance

การเชื่อมต่อและการคัดกรองเสมือนเป็นเครื่องมือหลักในการค้นคว้ายาโดยอิงตามโครงสร้าง ซึ่งช่วยในการระบุและจัดลำดับความสำคัญของสารประกอบที่น่าสนใจและสารประกอบนำ และเพื่อหาเหตุผลของการจับกัน ซึ่งจะช่วยให้การทดลองที่มีค่าใช้จ่ายสูงมีความมุ่งเน้นมากขึ้น

History

เริ่มต้นด้วยโปรแกรม DOCK ของ Kuntz ในช่วงต้นทศวรรษ 1980 การเชื่อมต่อได้พัฒนาควบคู่ไปกับฐานข้อมูลโครงสร้างที่เพิ่มขึ้นและพลังการประมวลผลที่มากขึ้น ฟังก์ชันการให้คะแนนและโปรโตคอลการคัดกรองเสมือนกลายเป็นส่วนสำคัญของการค้นพบยาตั้งแต่ทศวรรษ 1990 เป็นต้นมา

Debates

ความน่าเชื่อถือของฟังก์ชันการให้คะแนน

ฟังก์ชันการให้คะแนนแลกความแม่นยำทางกายภาพกับความเร็ว และมักจะจัดอันดับสารออกฤทธิ์ได้ดีกว่าโอกาสเพียงเล็กน้อยสำหรับแรงยึดเหนี่ยว ดังนั้นความน่าเชื่อถือในการทำนายและแนวปฏิบัติในการตรวจสอบความถูกต้องที่ดีที่สุดจึงยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน

Key figures

• Irwin Kuntz
• Jürgen Bajorath
• Andrew Leach
• Brian Shoichet

Seminal works

• kitchen2004

Frequently asked questions

คะแนนการเชื่อมต่อที่ดีรับประกันการจับที่แข็งแรงหรือไม่?

ไม่ ฟังก์ชันการให้คะแนนเป็นค่าประมาณและมีแนวโน้มที่จะเกิดผลบวกลวง ดังนั้นการเชื่อมต่อจึงควรใช้เพื่อเสริมและจัดลำดับความสำคัญของสารประกอบผู้สมัครมากกว่าที่จะทำนายแรงยึดเหนี่ยวได้อย่างแม่นยำโดยไม่มีการยืนยันจากการทดลอง

ความแตกต่างระหว่างการเชื่อมต่อและการคัดกรองเสมือนคืออะไร?

การเชื่อมต่อทำนายว่าลิแกนด์หนึ่งตัวจับกับเป้าหมายอย่างไร ในขณะที่การคัดกรองเสมือนใช้การเชื่อมต่อหรือแบบจำลองอื่น ๆ กับคลังขนาดใหญ่เพื่อเลือกสารประกอบที่จะทดสอบ