การสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์และครึ่งชีวิต

การสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์แสดงถึงช่วงเวลาของความเข้มข้นของยาด้วยคำอธิบายทางคณิตศาสตร์ ตั้งแต่แบบจำลองแบบช่องที่เรียบง่ายไปจนถึงแบบจำลองตามสรีรวิทยาเชิงกลไก (PBPK) ครึ่งชีวิตของการกำจัดยา ซึ่งเป็นเวลาที่ความเข้มข้นของยาในพลาสมาลดลงครึ่งหนึ่ง เป็นพารามิเตอร์ที่ได้มาซึ่งสรุปว่ายาออกจากร่างกายเร็วเพียงใด การสร้างแบบจำลองและครึ่งชีวิตร่วมกันช่วยให้ข้อมูลเภสัชจลนศาสตร์ถูกย่อให้เป็นพารามิเตอร์ที่อธิบายและทำนายพฤติกรรมของยาได้

Definition

การสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์คือการแสดงทางคณิตศาสตร์ของช่วงเวลาของความเข้มข้นของยา ครึ่งชีวิตของการกำจัดยาคือเวลาที่ต้องใช้เพื่อให้ความเข้มข้นในพลาสมา (หรือปริมาณยาในร่างกาย) ลดลงครึ่งหนึ่งในช่วงระยะสุดท้าย ซึ่งสัมพันธ์กับการกวาดล้างและปริมาตรการกระจายยาโดยที่ครึ่งชีวิตเท่ากับ 0.693 คูณ Vd หารด้วยการกวาดล้าง

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์แบบช่องและแบบอิงสรีรวิทยา ความหมายและการได้มาซึ่งครึ่งชีวิตจากการกวาดล้างและปริมาตรการกระจายยา และการใช้แบบจำลองเพื่อทำนายการสัมผัสและการสะสมยา โดยนำเสนอในฐานะหัวข้อเชิงปริมาณและระเบียบวิธีวิจัย และไม่ได้ให้คำแนะนำในการให้ยา

Core questions

• ช่วงเวลาของความเข้มข้นของยาจะอธิบายทางคณิตศาสตร์ได้อย่างไร?
• ครึ่งชีวิตได้มาจากการกวาดล้างและปริมาตรการกระจายยาได้อย่างไร?
• เมื่อใดที่แบบจำลองแบบช่องและแบบจำลองตามสรีรวิทยาเหมาะสมที่จะใช้?

Key concepts

• ครึ่งชีวิตของการกำจัดยา
• การกำจัดยาแบบอันดับหนึ่ง (เอ็กซ์โปเนนเชียล)
• แบบจำลองแบบหนึ่งช่องและหลายช่อง
• ระยะการกำจัดยาขั้นสุดท้าย
• การสะสมและเวลาที่เข้าสู่สภาวะคงที่
• แบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์ตามสรีรวิทยา (PBPK)
• การประมาณค่าจากหลอดทดลองสู่สิ่งมีชีวิต (IVIVE)
• ความสัมพันธ์ t-half = 0.693 x Vd / CL

Key theories

แบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์แบบช่อง

การกำจัดยาแสดงโดยช่องหนึ่งช่องหรือมากกว่านั้นที่มีความสม่ำเสมอทางจลนศาสตร์ โดยมีการถ่ายโอนและการกำจัดยาแบบอันดับหนึ่ง ทำให้เกิดเส้นโค้งความเข้มข้น-เวลาแบบเอ็กซ์โปเนนเชียล ซึ่งใช้ในการประมาณค่าครึ่งชีวิตและพารามิเตอร์อื่นๆ กรอบการทำงานเชิงประจักษ์นี้ถูกรวบรวมเป็นพื้นฐานคลาสสิกของการวิเคราะห์เภสัชจลนศาสตร์

การสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์ตามสรีรวิทยา (PBPK)

แบบจำลอง PBPK แสดงร่างกายเป็นช่องทางสรีรวิทยาที่เชื่อมต่อกันด้วยการไหลเวียนของเลือด โดยมีพารามิเตอร์จากปริมาตรของอวัยวะ การไหลเวียนเลือด และข้อมูลยาในหลอดทดลอง ซึ่งช่วยให้สามารถทำนายการกำจัดยาเชิงกลไกและประมาณค่าข้ามประชากรและชนิดพันธุ์ได้

Mechanisms

เมื่อการกำจัดยาเป็นแบบอันดับหนึ่ง ความเข้มข้นของยาจะลดลงแบบเอ็กซ์โปเนนเชียล และเวลาที่ยาจะลดลงครึ่งหนึ่ง ซึ่งก็คือครึ่งชีวิต จะคงที่โดยไม่ขึ้นกับความเข้มข้นเริ่มต้น ครึ่งชีวิตไม่ใช่คุณสมบัติที่เป็นอิสระ แต่เป็นผลมาจากพารามิเตอร์หลักสองตัว: ครึ่งชีวิตจะยาวขึ้นเมื่อปริมาตรการกระจายยาเพิ่มขึ้น และสั้นลงเมื่อการกวาดล้างเพิ่มขึ้น ตามสมการครึ่งชีวิตเท่ากับ 0.693 คูณ Vd หารด้วยการกวาดล้าง แบบจำลองแบบช่องจะปรับเส้นโค้งเอ็กซ์โปเนนเชียลดังกล่าวให้เข้ากับข้อมูลเพื่อประมาณค่าพารามิเตอร์เหล่านี้ ในขณะที่แบบจำลองตามสรีรวิทยาจะสร้างโปรไฟล์ความเข้มข้น-เวลาจากปริมาตรของอวัยวะ การไหลเวียนของเลือด และการวัดการเผาผลาญและการจับตัวในหลอดทดลอง ซึ่งช่วยให้สามารถทำนายได้ก่อนที่จะมีข้อมูลในมนุษย์ (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007) ครึ่งชีวิตยังควบคุมว่ายาจะสะสมอย่างไร: โดยทั่วไปต้องใช้เวลาประมาณสี่ถึงห้าครึ่งชีวิตเพื่อเข้าสู่สภาวะคงที่เมื่อให้ยาซ้ำๆ ช่วงพารามิเตอร์เชิงประจักษ์ในยาหลายชนิดให้ข้อมูลและตรวจสอบความถูกต้องของแบบจำลองดังกล่าว (Obach, 2008)

Clinical relevance

ครึ่งชีวิตโดยแนวคิดบ่งชี้ว่ายาคงอยู่ในร่างกายนานเท่าใด บ่อยครั้งเพียงใดที่อาจต้องให้ยาเพื่อรักษาระดับการสัมผัส และใช้เวลานานเท่าใดในการสะสมหรือการชะล้างออก ในขณะที่แบบจำลองสนับสนุนการทำนายพฤติกรรมเหล่านี้ รายการนี้อธิบายพารามิเตอร์และแนวทางการสร้างแบบจำลองในระดับอ้างอิง และไม่ใช่แหล่งที่มาของตารางการให้ยาหรือคำแนะนำเฉพาะบุคคล

Evidence & guidelines

การสร้างแบบจำลองเภสัชจลนศาสตร์ตามสรีรวิทยาถูกนำมาใช้มากขึ้นในการพัฒนายา และได้รับการยอมรับจากหน่วยงานกำกับดูแลเพื่อสนับสนุนการทำนายปฏิกิริยาระหว่างยาและการสัมผัสยาในประชากรพิเศษ เมื่อได้รับการตรวจสอบอย่างเพียงพอ (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009) สารานุกรมของพารามิเตอร์เภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์ที่วัดได้ให้ข้อมูลอ้างอิงที่ใช้ในการประเมินการทำนายการกวาดล้าง ปริมาตร และครึ่งชีวิตของแบบจำลอง (Obach, 2008)

History

เภสัชจลนศาสตร์แบบช่องพัฒนาขึ้นตลอดศตวรรษที่ยี่สิบในฐานะคำอธิบายทางคณิตศาสตร์ของข้อมูลความเข้มข้น-เวลาของยา ซึ่งถูกรวบรวมไว้ในตำราเช่น Gibaldi และ Perrier (1982) และตำราของ Rowland และ Tozer ตั้งแต่ปี 2000 เป็นต้นมา การสร้างแบบจำลองตามสรีรวิทยาและการประมาณค่าจากหลอดทดลองสู่สิ่งมีชีวิต (in vitro-in vivo extrapolation) ได้กลายเป็นเครื่องมือหลักในการทำนายเภสัชจลนศาสตร์ในมนุษย์จากข้อมูลพรีคลินิกและในหลอดทดลอง ขยายการสร้างแบบจำลองจากการอธิบายไปสู่การทำนายเชิงคาดการณ์ (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009)

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

ครึ่งชีวิตของยาคืออะไร?

ครึ่งชีวิตของการกำจัดยาคือเวลาที่ต้องใช้เพื่อให้ความเข้มข้นของยาในพลาสมาลดลงครึ่งหนึ่งในช่วงระยะการกำจัดยาขั้นสุดท้าย ซึ่งสะท้อนให้เห็นว่าร่างกายกำจัดยาออกไปเร็วเพียงใด และขึ้นอยู่กับการกวาดล้างและปริมาตรการกระจายยา

ความแตกต่างระหว่างแบบจำลองแบบช่องและแบบจำลอง PBPK คืออะไร?

แบบจำลองแบบช่องเป็นแบบเชิงประจักษ์: โดยจะปรับช่องทางนามธรรมหนึ่งช่องหรือมากกว่านั้นให้เข้ากับข้อมูลความเข้มข้น-เวลา แบบจำลองตามสรีรวิทยา (PBPK) เป็นแบบเชิงกลไก: โดยจะแสดงอวัยวะจริงที่เชื่อมต่อกันด้วยการไหลเวียนของเลือด และใช้ข้อมูลทางสรีรวิทยาและในหลอดทดลองเพื่อทำนายการกำจัดยา รวมถึงก่อนที่จะมีข้อมูลในมนุษย์