การพัฒนา การกระตุ้น และข้อจำกัดของ MHC ในทีเซลล์

ลิมโฟไซต์ชนิดทีพัฒนาในต่อมไทมัส ซึ่งเซลล์ต้นกำเนิดจะจัดเรียงยีนตัวรับทีเซลล์ใหม่และผ่านกระบวนการคัดเลือกที่เข้มงวด ซึ่งจะคงไว้ซึ่งความจำเพาะที่เป็นประโยชน์และกำจัดเซลล์ที่ตอบสนองต่อตนเองที่เป็นอันตราย ทีเซลล์ที่เจริญเต็มที่จะจดจำแอนติเจนได้เฉพาะในรูปของเปปไทด์ที่แสดงโดยโมเลกุลเมเจอร์ฮิสโตคอมแพททิบิลิตีคอมเพล็กซ์ (MHC) ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ของข้อจำกัดของ MHC และจะถูกกระตุ้นเมื่อการจดจำนี้มาพร้อมกับสัญญาณกระตุ้นร่วมจากเซลล์นำเสนอแอนติเจน

Definition

การพัฒนาทีเซลล์คือการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต้นกำเนิดลิมฟอยด์ในต่อมไทมัสไปเป็นทีเซลล์ CD4 และ CD8 ที่เจริญเต็มที่ผ่านการจัดเรียงยีนตัวรับทีเซลล์ใหม่และการคัดเลือก; ข้อจำกัดของ MHC คือข้อกำหนดที่ตัวรับทีเซลล์ต้องจดจำเปปไทด์แอนติเจนที่จับกับโมเลกุล MHC ของตนเอง; และการกระตุ้นคือกระบวนการที่การจดจำแอนติเจนร่วมกับการกระตุ้นร่วมจะกระตุ้นให้ทีเซลล์ที่ยังไม่เคยสัมผัสแอนติเจนเพิ่มจำนวนและเปลี่ยนแปลงสภาพ

Scope

หัวข้อนี้ครอบคลุมการพัฒนาทีเซลล์ในต่อมไทมัส การคัดเลือกเชิงบวกและเชิงลบ พื้นฐานของข้อจำกัดของ MHC และตรรกะการส่งสัญญาณของการกระตุ้นทีเซลล์ รวมถึงความต้องการการกระตุ้นร่วม เป็นข้อมูลอ้างอิงเชิงกลไกภายในภูมิคุ้มกันแบบปรับตัว และไม่ได้กล่าวถึงการวินิจฉัยหรือการรักษา

Core questions

• ต่อมไทมัสสร้างชุดเซลล์ทีที่ทั้งมีประโยชน์และทนต่อตนเองได้อย่างไร?
• อะไรคือความแตกต่างระหว่างการคัดเลือกเชิงบวกและการคัดเลือกเชิงลบ?
• ทำไมทีเซลล์จึงจดจำแอนติเจนได้เฉพาะในบริบทของโมเลกุล MHC?
• ต้องใช้สัญญาณใดบ้างในการกระตุ้นทีเซลล์ที่ยังไม่เคยสัมผัสแอนติเจน และทำไมการกระตุ้นร่วมจึงจำเป็น?

Key concepts

• การคัดเลือกเชิงบวกในต่อมไทมัส
• การคัดเลือกเชิงลบในต่อมไทมัส (การกำจัดโคลน)
• ไทโมไซต์แบบ double-positive และ single-positive
• การกำหนดสายเลือด CD4 และ CD8
• ข้อจำกัดของ MHC class I และ class II
• การส่งสัญญาณของตัวรับทีเซลล์
• การกระตุ้นร่วม (สัญญาณ 2) และแบบจำลองสองสัญญาณ
• ภาวะทนต่อตนเองส่วนกลาง

Key theories

ข้อจำกัดของ MHC

การจดจำแอนติเจนของทีเซลล์ถูกจำกัดให้เป็นเปปไทด์ที่นำเสนอโดยโมเลกุล MHC ของตนเอง ดังที่แสดงโดย Zinkernagel และ Doherty ซึ่งอธิบายว่าทำไมตัวรับทีเซลล์จึงจดจำเปปไทด์และ MHC ร่วมกัน

Mechanisms

เซลล์ต้นกำเนิดที่มาจากไขกระดูกเข้าสู่ต่อมไทมัสและจัดเรียงยีนตัวรับทีเซลล์ใหม่ สร้างไทโมไซต์แบบ double-positive ที่แสดงออกทั้ง CD4 และ CD8 การคัดเลือกเชิงบวกจะคงไว้ซึ่งไทโมไซต์ที่ตัวรับจับกับ MHC ของตนเองด้วยความสัมพันธ์ที่เหมาะสม ทำให้มั่นใจถึงข้อจำกัดของ MHC และกระตุ้นให้เกิดการกำหนดสายเลือดเป็น CD4 (จำกัดโดย MHC class II) หรือ CD8 (จำกัดโดย MHC class I); การคัดเลือกเชิงลบจะกำจัดไทโมไซต์ที่ตัวรับจับกับเปปไทด์-MHC ของตนเองอย่างแน่นหนาเกินไป ทำให้เกิดภาวะทนต่อตนเองส่วนกลาง (central tolerance) [klein-2014] ทีเซลล์ที่เจริญเต็มที่และยังไม่เคยสัมผัสแอนติเจนจะหมุนเวียนและจดจำเปปไทด์-MHC บนเซลล์นำเสนอแอนติเจนผ่านตัวรับทีเซลล์; การกระตุ้นที่มีประสิทธิภาพต้องอาศัยสัญญาณกระตุ้นร่วมตัวที่สอง (เช่น ผ่าน CD28) โดยมีไซโตไคน์เป็นสัญญาณตัวที่สามที่กำหนดการเปลี่ยนแปลงสภาพ หากไม่มีการกระตุ้นร่วม การจดจำแอนติเจนมักจะนำไปสู่ภาวะไม่ตอบสนอง (anergy) แทนที่จะเป็นการตอบสนองที่สมบูรณ์ [smith-garvin-2009][janeway-textbook]

Clinical relevance

กลไกเหล่านี้เป็นพื้นฐานของการปฏิเสธการปลูกถ่าย ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องของทีเซลล์ โรคภูมิต้านตนเองบางชนิด และเหตุผลในการบำบัดที่มุ่งเป้าไปที่การกระตุ้นร่วมหรือการส่งสัญญาณของทีเซลล์ เนื้อหาจัดทำขึ้นเพื่อการอ้างอิงแนวคิดและการศึกษา และไม่ใช่พื้นฐานสำหรับการวินิจฉัยหรือการรักษาเฉพาะบุคคล

History

การรับรู้ว่าทีเซลล์เห็นแอนติเจนร่วมกับ MHC ของตนเองเท่านั้นได้รับการยืนยันโดย Zinkernagel และ Doherty ในปี 1974 และได้รับรางวัลโนเบลในปี 1996 งานวิจัยต่อมาเกี่ยวกับการคัดเลือกในต่อมไทมัสได้ชี้แจงว่าการคัดเลือกเชิงบวกและเชิงลบร่วมกันสร้างชุดเซลล์ที่จำกัดตนเองและทนต่อตนเองได้อย่างไร และแบบจำลองสองสัญญาณได้กำหนดความต้องการการกระตุ้นร่วมในการกระตุ้นทีเซลล์ [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014]

Debates

เกณฑ์ความสัมพันธ์ใดที่แยกการคัดเลือกเชิงบวกออกจากการคัดเลือกเชิงลบ?

ผลลัพธ์ของการคัดเลือกขึ้นอยู่กับความแข็งแรงและคุณภาพของการส่งสัญญาณของตัวรับทีเซลล์ในระหว่างการพัฒนาในต่อมไทมัส แต่ขอบเขตเชิงปริมาณที่แม่นยำระหว่างสัญญาณการคัดเลือกและการกำจัดยังคงเป็นประเด็นที่อยู่ระหว่างการศึกษาอย่างต่อเนื่อง

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Harald von Boehmer
• Kristin Hogquist
• Ludger Klein

Seminal works

• zinkernagel-doherty-1974
• klein-2014
• smith-garvin-2009

Frequently asked questions

ข้อจำกัดของ MHC หมายความว่าอย่างไร?

หมายความว่าตัวรับของทีเซลล์จะจดจำเปปไทด์แปลกปลอมได้ก็ต่อเมื่อเปปไทด์นั้นถูกแสดงโดยโมเลกุล MHC ของร่างกายเองเท่านั้น ดังนั้นตัวรับจึงจดจำเปปไทด์และ MHC ของตนเองร่วมกันอย่างมีประสิทธิภาพ

ทำไมการกระตุ้นทีเซลล์จึงต้องการสองสัญญาณ?

การจดจำเปปไทด์-MHC ให้ความจำเพาะ (สัญญาณหนึ่ง) แต่สัญญาณกระตุ้นร่วม (สัญญาณสอง) ก็จำเป็นสำหรับการกระตุ้นที่สมบูรณ์ การจดจำแอนติเจนโดยไม่มีการกระตุ้นร่วมมักจะทำให้ทีเซลล์ไม่ทำงาน ซึ่งช่วยป้องกันการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมต่อตนเอง