การยับยั้งแบบป้อนกลับ

การยับยั้งแบบป้อนกลับเป็นกลไกการควบคุมที่ผลิตภัณฑ์สุดท้ายของวิถีเมแทบอลิซึมยับยั้งเอนไซม์ที่ทำงานในช่วงต้นของวิถีนั้น โดยปกติแล้วจะเป็นขั้นตอนแรกที่ถูกกำหนดไว้ การลดการผลิตของตัวเองเมื่อผลิตภัณฑ์สะสมตัว เซลล์จะหลีกเลี่ยงการสังเคราะห์ที่สิ้นเปลืองและรักษาระดับเมแทบอไลต์ให้สมดุล

Definition

การยับยั้งแบบป้อนกลับคือการควบคุมวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่ผลิตภัณฑ์สุดท้ายของวิถีนั้นเข้าจับและยับยั้งเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนแรกๆ ที่ถูกกำหนดไว้ ซึ่งจะช่วยลดอัตราการไหลผ่านวิถีเมื่อผลิตภัณฑ์สะสมตัว

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมถึงการยับยั้งผลิตภัณฑ์สุดท้าย (การป้อนกลับเชิงลบ) ในฐานะหลักการควบคุม การกำหนดเป้าหมายขั้นตอนที่ถูกกำหนดไว้โดยทั่วไป และพื้นฐานแบบอัลโลสเตอริกที่ทำให้ผลิตภัณฑ์ที่ไม่เกี่ยวข้องทางโครงสร้างสามารถยับยั้งเอนไซม์ได้ นี่คือข้อมูลอ้างอิงทางชีวเคมี ไม่ใช่คำแนะนำทางคลินิก

Core questions

• ขั้นตอนใดในวิถีเป็นขั้นตอนที่ถูกควบคุมและถูกกำหนดไว้?
• ผลิตภัณฑ์สุดท้ายสามารถยับยั้งเอนไซม์ที่ไม่มีความคล้ายคลึงทางเคมีได้อย่างไร?
• การยับยั้งแบบป้อนกลับรักษาระดับความเข้มข้นของเมแทบอไลต์ให้คงที่ได้อย่างไร?

Key concepts

• การยับยั้งผลิตภัณฑ์สุดท้าย (ย้อนกลับ)
• ขั้นตอนที่ถูกกำหนดไว้ (ขั้นตอนแรก) ของวิถี
• ตำแหน่งควบคุมแบบอัลโลสเตอริก
• การป้อนกลับเชิงลบและภาวะธำรงดุลของเมแทบอลิซึม
• การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเมื่อมีการจับของตัวกระตุ้น

Key theories

การควบคุมผลิตภัณฑ์สุดท้าย (การป้อนกลับเชิงลบ)

ผลิตภัณฑ์สุดท้ายของวิถีทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ที่ถูกกำหนดไว้ในช่วงต้น ดังนั้นการสะสมของผลิตภัณฑ์จะลดการสังเคราะห์ของตัวเอง สิ่งนี้แสดงให้เห็นในการสังเคราะห์ไอโซลิวซีนและไพริมิดีน และเป็นหลักการทั่วไปของการควบคุมเมแทบอลิซึม

พื้นฐานอัลโลสเตอริกของการยับยั้งแบบป้อนกลับ

เนื่องจากผลิตภัณฑ์สุดท้ายมักจะไม่คล้ายกับสารตั้งต้นของเอนไซม์ มันจึงทำงานที่ตำแหน่งอัลโลสเตอริกที่แยกต่างหาก แบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux อธิบายว่าการจับที่นั่นทำให้สมดุลโครงสร้างของเอนไซม์เปลี่ยนไปและลดกิจกรรมได้อย่างไร

Mechanisms

ในวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพ ผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่สะสมตัวจะเข้าจับกับเอนไซม์ที่เร่งปฏิกิริยาในขั้นตอนแรกที่ถูกกำหนดไว้และยับยั้งการทำงานของมัน ดังนั้นอัตราการไหลจะลดลงเมื่อผลิตภัณฑ์มีมากและจะกลับมาทำงานอีกครั้งเมื่อผลิตภัณฑ์ถูกใช้ไป ตรรกะการป้อนกลับเชิงลบนี้แสดงให้เห็นโดยตรงในการสังเคราะห์ไอโซลิวซีน (Umbarger, 1956) และในการสังเคราะห์ไพริมิดีน (Yates & Pardee, 1956) เนื่องจากผลิตภัณฑ์สุดท้ายโดยทั่วไปไม่มีความคล้ายคลึงทางเคมีกับสารตั้งต้นของเอนไซม์ มันจึงเข้าจับที่ตำแหน่งอัลโลสเตอริกที่แตกต่างกันแทนที่จะเป็นตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา และแบบจำลอง Monod-Wyman-Changeux อธิบายว่าการจับเช่นนั้นทำให้เอนไซม์เปลี่ยนระหว่างโครงสร้างที่ทำงานและโครงสร้างที่ทำงานน้อยลงได้อย่างไร (Monod, 1965) ลักษณะจลนพลศาสตร์โดยทั่วไปคือการยับยั้งแบบอัลโลสเตอริกชนิดไม่แข่งขัน (Cornish-Bowden, 2012)

Clinical relevance

การยับยั้งแบบป้อนกลับเป็นพื้นฐานของความเสถียรของระดับเมแทบอไลต์ และการหยุดชะงักของมันมีความเกี่ยวข้องกับการทำความเข้าใจความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดและเหตุผลเบื้องหลังการแทรกแซงทางเมแทบอลิซึมบางอย่าง (Cornish-Bowden, 2012) เนื้อหานี้อธิบายหลักการควบคุมเพื่อการอ้างอิงและการศึกษา และไม่ได้ให้คำแนะนำในการวินิจฉัยหรือการรักษา

History

การยับยั้งแบบป้อนกลับได้รับการยอมรับว่าเป็นหลักการควบคุมในปี 1956 จากรายงานที่เกือบจะพร้อมกันว่าผลิตภัณฑ์สุดท้ายไอโซลิวซีนและไพริมิดีนยับยั้งเอนไซม์ช่วงต้นของวิถีการสังเคราะห์ทางชีวภาพของพวกมันเอง (Umbarger, 1956; Yates & Pardee, 1956) จากนั้นแบบจำลองอัลโลสเตอริกของ Monod, Wyman และ Changeux ในปี 1965 ได้ให้กลไกเชิงโครงสร้างที่ผลิตภัณฑ์สุดท้ายที่ไม่คล้ายกันสามารถควบคุมเอนไซม์จากตำแหน่งที่แยกต่างหากได้ (Monod, 1965)

Key figures

• H. Edwin Umbarger
• Arthur B. Pardee
• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux

Seminal works

• umbarger-1956
• yates-pardee-1956
• monod-1965

Frequently asked questions

เหตุใดการยับยั้งแบบป้อนกลับจึงมักกำหนดเป้าหมายไปที่ขั้นตอนแรกที่ถูกกำหนดไว้?

การยับยั้งขั้นตอนแรกที่เฉพาะเจาะจงสำหรับวิถีจะช่วยป้องกันการสะสมของสารตัวกลางและหลีกเลี่ยงการสิ้นเปลืองสารตั้งต้น ทำให้การควบคุมมีประสิทธิภาพและประหยัด

ผลิตภัณฑ์สุดท้ายสามารถยับยั้งเอนไซม์ที่ไม่มีความคล้ายคลึงทางเคมีได้อย่างไร?

มันจะเข้าจับที่ตำแหน่งอัลโลสเตอริกที่แยกต่างหากแทนที่จะเป็นตำแหน่งเร่งปฏิกิริยา ซึ่งการจับของมันจะทำให้เอนไซม์เปลี่ยนไปสู่โครงสร้างที่ทำงานน้อยลง ดังที่อธิบายโดยแบบจำลองการควบคุมแบบอัลโลสเตอริก